© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2008, 2021

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: dr hab. n. med. Beata Zalewska-Szewczyk

Wydawca: Jolanta Jedlińska

Redaktor prowadzący: Beata Bednarczuk

Redakcja: Zespół

Producent: Anna Paziewska

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

Wydanie publikacji wsparli:

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2021r. (wyd. II)

Warszawa 2021

ISBN 978-83-200-6358-5

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Autorzy

prof. dr hab. n. med. Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Anna Adamowicz-Salach

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Katarzyna Albrecht

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Wojciech Apoznański

Katedra i Klinika Chirurgii i Urologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Maciej Bagłaj

Zakład Propedeutyki Pediatrii i Chorób Rzadkich

Katedra Pediatrii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Walentyna Balwierz

Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Instytut Pediatrii

Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Ewa Bień

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

lek. Agnieszka Budka-Chrzęszczyk

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Piotr Czauderna

Katedra i Klinika Chirurgii i Urologii Dzieci i Młodzieży

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Krzysztof Czyżewski

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr n. med. Hanna Garnier

Katedra i  Klinika Chirurgii i Urologii Dzieci i Młodzieży

Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Jan Godziński

Zakład Traumatologii i Medycyny Ratunkowej Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu;

Oddział Chirurgii Dziecięcej

Dolnośląski Szpital Specjalistyczny im. T. Marciniaka we Wrocławiu

dr hab. n. med. Ninela Irga-Jaworska

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Wojciech Jaworski

prof. dr hab. n. med. Piotr Kaliciński

Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów

Instytut „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Kałwak

Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Bernarda Kazanowska

Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Anna Klukowska

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Sylwia Kołtan, prof. UMK

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

mgr Aleksandra Kowaluk

Wydział Fizjoterapii

Zakład Fizjoterapii w Medycynie Zabiegowej i Onkologii

Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Maryna Krawczuk-Rybak

Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny w Białymstoku

lek. Anna Kubica-Cielińska

Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Elżbieta Latos-Grażyńska

Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich

we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Paweł Łaguna

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Magdalena Łętowska

Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

dr hab. n.k.f. Iwona Malicka, prof. AWF

Wydział Fizjoterapii

Zakład Fizjoterapii w Medycynie Zabiegowej i Onkologii

Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Przemysław Mańkowski

Katedra i Klinika Chirurgii, Traumatologii i Urologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu;

Szpital Kliniczny im. K. Jonschera Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Wojciech Młynarski

Klinika Pediatrii, Onkologii i Hematologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Małgorzata Pacholska

Oddział Chirurgii Dziecięcej

Wojewódzki Szpital Dziecięcy im J. Brudzińskiego w Bydgoszczy

dr hab. n. med. Katarzyna Pawelec

Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr hab. n. med. Andrzej I. Prokurat

Oddział Chirurgii Dziecięcej

Wojewódzki Szpital Dziecięcy im. J. Brudzińskiego w Bydgoszczy

dr n. med. Monika Richert-Przygońska

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr n. med. Aleksandra Rosiek

Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

dr n. med. Magdalena Rychłowska-Pruszyńska

Klinika Onkologii i Chirurgii Onkologicznej

Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

dr n. med. Małgorzata Salamonowicz-Bodzioch

Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Marzena Samardakiewicz, prof. UMLUB

Katedra i Zakład Psychologii

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

prof. dr hab. n. med. Krystyna Sawicz-Birkowska, emeryt

Katedra i Klinika Chirurgii i Urologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. med. Dorota Sęga-Pondel

Katedra i Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Joanna Stefanowicz

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Gdański Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Jan Styczyński

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr hab. n. med. Agnieszka Szlagatys-Sidorkiewicz, prof. GUMed

Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci

Gdański Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Krzysztof Szmyd

Hospicjum dla Dzieci Dolnego Śląska „Formuła Dobra” we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Jacek Wachowiak

Klinika Onkologii, Hematologii i Transplantologii Pediatrycznej

Instytut Pediatrii

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Wojciech Woźniak

prof. dr hab. Marek Woźniewski

Wydział Fizjoterapii

Katedra Fizjoterapii w Medycynie Zachowawczej i Zabiegowej

Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu

dr hab. n. med. Grażyna Wróbel

Klinika Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Mariusz Wysocki

Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

prof. dr hab. n. med. Urszula Zaleska-Dorobisz

Zakład Radiologii Ogólnej i Pediatrycznej

Katedra Radiologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr hab. n. med. Marzena Zielińska

Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu;

Oddział Kliniczny Anestezjologii i Intensywnej Terapii Dziecięcej

Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu

Bezpłatny fragment

Autorzy

CZĘŚĆ SZCZEGÓŁOWA II
ZAGADNIENIA HEMATOLOGICZNE

35. Diagnostyka chorób układu hematologicznego – Maryna Krawczuk-Rybak

36. Niedokrwistości niedoborowe – Ninela Irga-Jaworska

37. Niedokrwistości wtórne – Michał Matysiak, Anna Adamowicz-Salach

38. Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne – Anna Adamowicz-Salach

39. Niedokrwistości autoimmunohemolityczne – Anna Adamowicz-Salach

40. Niedokrwistości hemolityczne związane z zaburzeniami enzymatycznymi – Michał Matysiak

41. Niedokrwistości hemolityczne związane z zaburzeniami błony erytrocytu oraz zaburzeniami w zakresie hemoglobiny – Anna Adamowicz-Salach, Katarzyna Albrecht

42. Zespoły niewydolności szpiku – wrodzone i nabyte – Michał Matysiak, Katarzyna Pawelec

43. Neutropenie wrodzone i nabyte – Michał Matysiak, Wojciech Młynarski

44. Zaburzenia w zakresie płytek krwi (Skazy małopłytkowe) – Paweł Łaguna, Michał Matysiak

45. Wrodzone osoczowe zaburzenia krzepnięcia krwi – Anna Klukowska

46. Zakrzepice – Anna Klukowska, Paweł Łaguna

47. Zespół hemofagocytarny – Małgorzata Salamonowicz-Bodzioch

CZĘŚĆ SZCZEGÓŁOWA III
LECZENIE CHIRURGICZNE GUZÓW LITYCH

48. Rola chirurgii w rozpoznawaniu i leczeniu nowotworów u dzieci – Hanna Garnier, Piotr Czauderna

49. Leczenie chirurgiczne nowotworów głowy i szyi – Małgorzata Pacholska, Andrzej I. Prokurat

50. Leczenie chirurgiczne nowotworów tarczycy i przytarczyc – Małgorzata Pacholska, Andrzej I. Prokurat

51. Leczenie chirurgiczne nowotworów śródpiersia i innych guzów w klatce piersiowej – Przemysław Mańkowski

52. Leczenie chirurgiczne mięsaków i innych nowotworów tkanek miękkich – Jan Godziński, Bernarda Kazanowska

53. Leczenie chirurgiczne nowotworów układu moczowo-płciowego – Wojciech Apoznański

54. Leczenie chirurgiczne nerczaków według zaleceń nowego protokołu leczenia guzów nerek UMBRELLA – Jan Godziński

55. Guzy nadnercza – Krystyna Sawicz-Birkowska

56. Nowotwory narządu płciowego u dziewcząt – Krystyna Sawicz-Birkowska, Maciej Bagłaj

57. Nowotwory jądra u dzieci – Wojciech Apoznański, Krystyna Sawicz-Birkowska, Urszula Zaleska-Dorobisz

58. Leczenie chirurgiczne guzów wątroby – Piotr Kaliciński

59. Leczenie chirurgiczne guzów kości – Magdalena Rychłowska-Pruszyńska, Wojciech Woźniak

60. Stany nagłe w onkologii dziecięcej wymagające interwencji chirurgicznej w trybie pilnym – Wojciech Jaworski, Jan Godziński

PRZESZCZEPIANIE KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH

61. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w onkologii i hematologii dziecięcej: biologiczne podstawy, procedura, rola, postępy i perspektywy – Jacek Wachowiak

62. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego u dzieci: aktualne wskazania i wyniki – Jacek Wachowiak

63. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w nabytych i wrodzonych chorobach nienowotworowych u dzieci: aktualne wskazania i wyniki – Krzysztof Kałwak

LECZENIE WSPOMAGAJĄCE W HEMATOLOGII I ONKOLOGII

64. Leczenie składnikami krwi i produktami krwiopochodnymi – Magdalena Łętowska, Aleksandra Rosiek, Paweł Łaguna

65. Stany zagrożenia życia w onkologii dziecięcej – Joanna Stefanowicz, Elżbieta Adamkiewicz-Drożyńska

66. Zakażenia w onkologii dziecięcej – Krzysztof Czyżewski, Michał Matysiak, Monika Richter-Przygońska, Jan Styczyński, Mariusz Wysocki

67. Późne następstwa leczenia choroby nowotworowej – Maryna Krawczuk-Rybak

68. Zaburzenia odżywienia w chorobie nowotworowej u dzieci – Ewa Bień, Agnieszka Szlagatys-Sidorkiewicz, Ninela Irga-Jaworska, Agnieszka Budka-Chrzęszczyk

69. Organizacja opieki nad dzieckiem po leczeniu choroby nowotworowej – Maryna Krawczuk-Rybak, Bernarda Kazanowska, Walentyna Balwierz, Jacek Wachowiak, Joanna Stefanowicz, Grażyna Wróbel, Dorota Sęga-Pondel, Elżbieta Latos-Grażyńska

70. Opieka paliatywna – Krzysztof Szmyd

71. Podstawy psychoonkologii dzieci i młodzieży – Marzena Samardakiewicz

72. Leczenie bólu w onkologii dziecięcej – Anna Kubica-Cielińska, Marzena Zielińska

73. Rehabilitacja dzieci leczonych z powodu nowotworów – Iwona Malicka, Aleksandra Kowaluk, Marek Woźniewski

74. Szczepienia u dzieci po leczeniu onkologicznym – Sylwia Kołtan

75. Szczepienia u dzieci po leczeniu hematologicznym – Anna Adamowicz-Salach, Katarzyna Albrecht

CZĘŚĆ SZCZEGÓŁOWA II

ZAGADNIENIA HEMATOLOGICZNE

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka.

35
DIAGNOSTYKA CHORÓB UKŁADU HEMATOLOGICZNEGO

Maryna Krawczuk-Rybak

Wprowadzenie

Ustalenie rozpoznania oparte jest na dokładnym wywiadzie, badaniu fizykalnym oraz badaniach laboratoryjnych.

Wywiad

Należy zwrócić szczególną uwagę na przedstawione poniżej kwestie.

1. Przebieg schorzenia (ostry, przewlekły), np. nawracające epizody niedokrwistości, obserwowane od niemowlęctwa lub wczesnego dzieciństwa, przemawiają za wrodzonym charakterem schorzenia, natomiast nagły początek sugeruje możliwość krwotoku lub hemolizy. Stopniowe, progresywne narastanie niedokrwistości przemawia za niewydolnością układu krwiotwórczego.

2. Wiek ujawnienia się schorzenia (zarówno żółtaczki, jak i cytopenii czy skazy krwotocznej).

3. Występowanie w rodzinie chorób układu krwiotwórczego albo zaburzeń hemostazy lub etniczne pochodzenie jednego rodziców (np. z basenu Morza Śródziemnego).

4. Sposób odżywiania dziecka, zawartość żelaza, kwasu foliowego i witaminy B₁₂ w diecie, a w przypadku niemowlęcia – dieta (np. wegetarianizm) matki w okresie ciąży, niedokrwistość matki, ciąże mnogie, krwawienia w ciąży i okołoporodowe, wcześniactwo. Niewłaściwa dieta (np. mleczna), długotrwałe gotowanie potraw, diety eliminacyjne (np. w fenyloketonurii) prowadzą do niedoboru kwasu foliowego.

5. Poprzedzające lub współistniejące choroby, które mogą być przyczyną:

• zaburzeń wchłaniania i wykorzystania żelaza, kwasu foliowego, witaminy B₁₂,

• krwawień do przewodu pokarmowego,

• hemolizy wskutek infekcji, np. wirusowej, pasożytniczej, związanej ze stosowanym leczeniem lub spowodowanej powstawaniem przeciwciał.

Również przedłużające się i obfite krwawienia miesięczne, krwawienia z nosa, krwiomocz mogą prowadzić do utraty krwi i do niedokrwistości.

6. Kontakt z substancjami chemicznymi, który może powodować niedokrwistość hemolityczną lub prowadzić do hipoplazji albo aplazji szpiku.

7. Tempo wzrastania, szczególnie intensywne w okresie niemowlęcym, i pokwitania powoduje większe zapotrzebowanie na żelazo.

8. Rozwój psychomotoryczny dziecka, ewentualna obecność patologicznych objawów neurologicznych (drżenia, nieprawidłowe napięcie mięśniowe, zaburzenia emocjonalne mogą sugerować niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego).

9. Częstotliwość, rodzaj i stopień nasilenia infekcji mogą wskazywać na nieprawidłowości w zakresie układu białokrwinkowego.

10. W przypadku diagnostyki skazy krwotocznej należy zwrócić uwagę na:

• moment ujawnienia się skazy (pojawienie się jej w okresie niemowlęcym lub noworodkowym wskazuje na wrodzony charakter),

• czas pomiędzy urazem a wystąpieniem krwawienia (krwawienia późne obserwowane są w przypadku hemofilii, natomiast w skazach płytkowych i naczyniowych – bezpośrednio po urazie).

11. Występowanie u dziecka objawów świadczących o niedostatecznej lub nieprawidłowej czynności układu krwiotwórczego, w tym objawów niedokrwistości (apatia, senność, bóle głowy, nadmierna męczliwość), skazy krwotocznej (nadmierne siniaczenie, obfite krwawienia miesięczne, smoliste stolce, krwawienia z nosa), dysfunkcji układu białokrwinkowego (stany gorączkowe, nawracające infekcje).

Badanie fizykalne

Należy zwrócić uwagę na opisane poniżej objawy.

1. Zabarwienie skóry, błony śluzowej jamy ustnej, spojówek:

• bladość i/lub zażółcenie,

• rodzaj i stopień nasilenia skazy krwotocznej; w skazach naczyniowych i płytkowych na skórze widoczne są wybroczyny i podbiegnięcia krwawe, pojawiają się krwawienia z nosa, dróg moczowych i/lub rodnych, przewodu pokarmowego, natomiast w skazach osoczowych – wylewy do mięśni, stawów, narządów wewnętrznych, rozległe wylewy podskórne,

• leukoplakia, nieprawidłowa pigmentacja skóry i niedorozwój paznokci nasuwają przypuszczenie wrodzonej dyskeratozy,

• polimorficzne zmiany skórne (wysypki plamisto-grudkowe, pokrzywka, rumień, pęcherzyki, wybroczyny zlokalizowane na pośladkach i wyprostnych, dystalnych powierzchniach kończyn) obserwowane są w plamicy Schonleina–Henocha.

2. Obecność zmian troficznych na skórze i śluzówkach: zajady, zanikowe zapalenie języka, szorstkość skóry, łamliwość oraz kruchość paznokci i włosów nasuwają podejrzenie niedokrwistości z niedoboru żelaza.

3. Stany zapalne skóry, błon śluzowych o charakterze przewlekającym się lub nawrotowym sugerują nieprawidłowości układu białokrwinkowego.

4. Wystąpienie objawów ze strony układu krążenia – nadmiernej męczliwości, tachykardii, szmeru skurczowego nad sercem – może być jednym z symptomów niedokrwistości wynikającej np. z niedoboru żelaza.

5. Powiększenie śledziony i niekiedy wątroby, zwłaszcza z towarzyszącą żółtaczką, obserwowane jest w niedokrwistościach hemolitycznych. Ponadto jest często obserwowane w przebiegu nowotworów układu krwiotwórczego (białaczki, chłoniaki), przerzutów nowotworowych, zespołów limfoproliferacyjnych, chorób układowych i autoimmunologicznych, nadciśnienia wrotnego, wrodzonych chorób metabolicznych (np. mukopolisacharydozy, choroby Gauchera, amyloidozy).

6. Równoczesna obecność zmian dysmorficznych nasuwa przypuszczenie wrodzonego zespołu zaburzeń hematopoezy:

• niski wzrost, hiperteloryzm, małogłowie, wady kciuka, rozszczep wargi i/lub podniebienia, wady narządów wewnętrznych towarzyszą niedokrwistości Blackfana–Diamonda,

• niski wzrost, wady kciuka i/lub inne anomalie kostne, hiperpigmentacja skóry, wady narządów wewnętrznych współistnieją z anemią Fanconiego,

• nieprawidłowości układu kostnego, takie jak gotyckie podniebienie, czaszka wieżowata, stwierdzane są w sferocytozie wrodzonej,

• nadmierna ruchomość w stawach i elastyczność skóry są charakterystyczne dla zespołu Ehlersa–Danlosa.

7. Stan neurologiczny pacjenta – drżenia mięśniowe, nieprawidłowe napięcie mięśniowe mogą towarzyszyć niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego, natomiast osłabienie mięśniowe, parestezje, zaburzenia widzenia, pamięci, labilność emocjonalna są obserwowane w niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂. W przypadku podejrzenia (lub rozpoznania) hemofilii należy zwrócić uwagę na możliwość krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego, na co mogą wskazywać m.in. wymioty, bóle głowy, drgawki, nierówność źrenic.

8. Powiększenie węzłów chłonnych. Należy zwrócić uwagę na ich lokalizację (uogólnione lub lokalne powiększenie węzłów chłonnych), wielkość, konsystencję, bolesność, tworzenie pakietów, przesuwalność względem skóry i podłoża.

Badania laboratoryjne i ich interpretacja

Morfologia krwi obwodowej

Podstawowym i jednocześnie najbardziej dostępnym badaniem w diagnostyce schorzeń układu hematologicznego jest morfologia krwi obwodowej. Odmienne w różnych okresach rozwoju dziecka wartości morfologiczne wymagają znajomości wartości fizjologicznych. Przedstawione zostały w tabeli 35.1.

Zwraca uwagę tendencja do wyższych wartości liczby leukocytów przez cały okres dzieciństwa do wieku młodzieńczego, a także względnie wysokie wartości układu czerwonokrwinkowego w pierwszych dobach życia (wartości hemoglobiny wahają się od 135 do 220 g/l) i stopniowe fizjologiczne obniżenie ok. 8. tż. (90–140 g/l).

Należy pamiętać, że rozmaz krwi obwodowej wykazuje również zmienność wiekową: w pierwszych dniach życia obserwuje się fizjologicznie wyższy odsetek granulocytów obojętnochłonnych (ok. 70%), po czym wzrasta odsetek limfocytów (z ok. 30% do 50–60%). Okres niemowlęcy i wczesnego dzieciństwa to etap fizjologicznej limfocytozy. Zazwyczaj od ok. 4.–6. rż. następuje stopniowy wzrost odsetka granulocytów (do ok. 60%) oraz obniżanie się odsetka limfocytów (ok. 50% w 4. rż., 40% w 6. rż., 30% – w 8. rż.). To powoduje, że obserwuje się dwa skrzyżowania krzywych limfocytarnej i granulocytarnej (w końcu 1. tż. i ok. 4.–6. rż.).

TABELA 35.1. Normy podstawowych parametrów ocenianych we krwi (według Kawalec W.
i wsp. 2018)

Parametr (próbka)

Grupa wiekowa

Norma

Komentarz

Morfologia krwi obwodowej

Hemoglobina (Hb, Hgb)
[krew pełna/EDTA]

1.–7. dż.

8.–14. dż.

15.–30. dż.

2. mż.

3.–6. mż.

7.–9. mż.

10.–12. mż.

2.–7. rż.

8.–12. rż.

13.–18. rż.

[g/dl]

13,5–21,5

12,5–19,5

10–18

9–14

9,5–13,5

10–13

11,2–13,8

11,0–14,5

11,5–15,5

brak

× 0,155 = [mmol/l]

Hematokryt (Hct)
[krew pełna/EDTA]

1.–7. dż.

8.–14. dż.

15.–30. dż.

2. mż.

3.–6. mż.

7.–9. mż.

10.–12. mż.

2.–7. rż.

8.–12. rż.

13.–18. rż.

Komórki × 100[%]

42–66

39–63

31–55

28–48

30–38

33–39

34–40

34–42

36–43

brak

× 0,01 = V erytrocytów/V krwi

Erytrocyty (RBC) [krew pełna/EDTA]

1.–7. dż.

8.–14. dż.

15.–30. dż.

2. mż.

3.–6. mż.

7.–9. mż.

10.–12. mż.

2.–7. rż.

8.–12. rż.

13.–18. rż.

(M/dl)

4,5–6

4,4–5,7

4,1–5,5

3,4–5,1

3,7–4,4

3,8–5,3

3,9–5,4

4,3–5,5

4,4–5,5

brak

–

MCV [krew pełna/EDTA]

1.–7. dż.

8.–14. dż

15.–30. dż.

2. mż.

3.–6. mż.

7.–9. mż.

10.–12. mż.

2.–7. mż.

8.–12. rż.

13.–18. rż.

fl (µm³)

98–110

95–110

85–106

77–99

74–94

70–86

71–88

75–89

77–93

brak

–

MCHC

–

32–35 g/dl

–

Leukocyty (WBC)

–

4,00–12,00 × 10³/µl

–

Rozmaz

Neutrocyty

Limfocyty

Monocyty

Eozynocyty

Bazocyty

Retikulocyty

–

1,50–7,00 × 10³/µl

1,50–7,00 × 10³/µl

0,20–1,20 × 10³/µl

0,20–1,20 × 10³/µl

0,00–0,15 × 10³/µl

5–15%

Nie podano
zmienności 
wiekowej

Płytki

–

140–420 × 10³/µl

–

W morfologii krwi obwodowej oceniamy:

1. Hematokryt (Ht), tj. odsetek krwinek czerwonych w krwi obwodowej. Jest fizjologicznie wysoki w pierwszych dobach życia (47–75% w pierwszej dobie, 41–65% w pierwszych 2 tygodniach). Między 6. mż. a 1. rż. wartości Ht stabilizują się i są zbliżone do wartości w okresie pokwitania (30–40%), u dorosłych wynoszą odpowiednio: dla kobiet 35–44% oraz 35–49% – dla mężczyzn.

Obniżenie wartości Ht jest obserwowane:

• w niedokrwistościach,

• w drugiej połowie ciąży (wzrost objętości osocza),

• w przewodnieniu organizmu.

Podwyższone wartości Ht są stwierdzane:

• w nadkrwistości pierwotnej,

• w nadkrwistości wtórnej towarzyszącej: wadom serca, przewlekłym chorobom układu oddechowego, odwodnieniu, pobytom na wysokości > 2500 m, hiperkortyzolemii, nadprodukcji erytropoetyny, zmniejszonej objętości krążącego osocza, np. po rozległych oparzeniach.

2. Erytrocyty są bezjądrzastymi komórkami o kształcie dwuwklęsłego dysku, żyjącymi ok. 120 dni, a następnie ulegającymi rozpadowi w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, głównie wątroby i śledziony.

Po porodzie i w pierwszych 2 tż. liczba erytrocytów (red blood count, RBC) jest wysoka i wynosi odpowiednio 3,7–6,5 oraz 3,5–5,9 × 10¹²/l. Pomiędzy 2. a 6. mż. waha się między 3,1 a 4,3 × 10¹²/l, natomiast od końca 1. rż. do okresu pokwitania utrzymuje się na zbliżonym poziomie 3,9–5,2 × 10¹²/l.

Charakterystyka krwinek czerwonych opiera się na ocenie następujących wskaźników:

A. Średnia objętość krwinki czerwonej (mean corpuscular volume, MCV) obliczana ze wzoru:

MCV = Ht : (liczba erytrocytów × 10⁶/µl) × 10.

Określa wielkość krwinki i umożliwia określenie rodzaju niedokrwistości:

• < 80 µm³, mikrocytowa; towarzyszy niedoborom żelaza, niedokrwistości syderoblastycznej, talasemii, zespołom złego wchłaniania, zakażeniom, przewlekłej utracie krwi,

• 80–94 µm³, normocytowa; występuje w pierwotnych uszkodzeniach szpiku, jak anemia aplastyczna, zespół Blackfana–Diamonda, osteomielofibroza, lub wtórnych (choroby przewlekłe, endokrynopatie),

• > 94 µm³, makrocytowa; jest obserwowana w niedokrwistościach megaloblastycznych na tle niedoboru witaminy B₁₂, kwasu foliowego, polekowych, zespołach mielodysplastycznych, marskości wątroby.

B. Średnia masa hemoglobiny w krwince czerwonej (MCH, mean corpuscular hemoglobin) wyliczana ze wzoru:

MCH = Hb(g/l) : RBC × 10⁶ ‰/µl.

Wartości prawidłowe wahają się od 27 do 34 pg (pikogramów).

Obniżenie wartości MCH (hipochromia) jest obserwowane w niedokrwistościach z niedoboru żelaza, syderoblastycznych, chorobach nowotworowych, talasemii. Natomiast wzrost wartości MCH (hiperchromia) towarzyszy m.in. niedokrwistości megaloblastycznej, marskości wątroby, hiperretikulocytozie.

C. Średnie stężenie hemoglobiny w krwince czerwonej (mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC) waha się od 32 do 36 g/dl i jest wyliczane ze wzoru:

MCHC = Hb (g/l) : RBC × 10⁶/µl.

Niskie wartości MCHC występują w niedokrwistościach z niedoboru żelaza, syderoblastycznych, talasemiach, nadmiernym przewodnieniu organizmu. Natomiast wzrost wartości MCHC jest spostrzegany w sferocytozie wrodzonej lub przy długotrwałym odwodnieniu.

3. Hemoglobina (Hb) jest białkiem erytrocytów zbudowanym z dwóch par łańcuchów polipeptydowych (alfa i nie-alfa) oraz hemu, tj. kompleksu żelaza dwuwartościowego i protoporfiryny. Transportuje tlen z płuc do tkanek i dwutlenek węgla z tkanek do krwi. Fizjologicznie wysokie wartości Hb stwierdzane są po urodzeniu (14,9–23,7 g/dl) i w okresie noworodkowym (13,4–19,8 g/dl), natomiast między 2. a 6. mż. obserwuje się obniżenie wartości Hb do 9,4–13,0 g/dl.

Obniżenie wartości Hb jest obserwowane w niedokrwistościach i przewodnieniu organizmu, natomiast wzrost wartości Hb – w stanach odwodnienia oraz nadkrwistościach pierwotnych i wtórnych.

4. Retikulocyty, prekursory dojrzałych erytrocytów, są bezjądrzastymi komórkami z siateczką endoplazmatyczną produkującą niewielkie ilości hemoglobiny. Ich obecność wskazuje na aktywność erytropoetyczną szpiku. W pierwszych dobach życia liczba retikulocytów jest wysoka (40–50‰), a od ok. 4. doby ustala się w granicach 5–15‰. Obniżone wartości retikulocytów obserwowane są w anemiach aplastycznych wrodzonych i nabytych, niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂, natomiast podwyższone – w niedokrwistości hemolitycznej, pokrwotocznej, po splenektomii, w czasie leczenia preparatami krwiotwórczymi.

5. Krwinki białe (white blood cell, WBC), leukocyty. Po urodzeniu liczba krwinek białych jest podwyższona do 10–26 × 10⁹/l i stopniowo się obniża do wartości 5–15 × × 10⁹/l w 2. mż.; do 6. rż. waha się między 6 a 17 × 10⁹/l; między 6. a 12. rż. – pomiędzy 4,5 a 14,5 × 10⁹/l; od 14. rż. utrzymuje się w granicach 4,5–15,5 × 10⁹/l.

Zadaniem krwinek białych jest obrona ustroju przed mikroorganizmami.

Wzrost liczby leukocytów powyżej normy (leukocytoza) towarzyszy infekcjom różnego pochodzenia (bakteryjnym, wirusowym, grzybiczym), białaczkom, mielofibrozie, po znacznej utracie krwi, wstrząsowi.

Obniżenie liczby leukocytów (leukopenia) jest obserwowane w przebiegu wrodzonej lub nabytej aplazji szpiku, po zastosowaniu niektórych leków (np. cytostatyków), po radioterapii, w przebiegu zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, pierwotniakowych), w hipersplenizmie, we wstrząsie anafilaktycznym, w przebiegu wyniszczenia organizmu i anemii Addisona–Biermera.

6. Płytki krwi są elementem morfologicznym krwi uczestniczącym głównie w procesie krzepnięcia. Wartości prawidłowe wahają się od 150 do 400 × 10⁹/l.

Zmniejszenie liczby płytek (trombocytopenia) jest obserwowane w przebiegu białaczek, anemii aplastycznej, w chorobach nowotworowych przebiegających z uszkodzeniem szpiku, po zastosowaniu niektórych leków, radioterapii, w hipersplenizmie, niedokrwistości megaloblastycznej, w przebiegu lub po niektórych infekcjach (cytomegalii, wirusowym zapaleniu wątroby).

Możliwe jest występowanie małopłytkowości rzekomej wywołanej np. obecnością płytek olbrzymich (niezliczanych przez analizator), agregacją płytek przez EDTA.

Zwiększona liczba płytek krwi może towarzyszyć ciężkim zakażeniom, policytemii, niektórym chorobom nowotworowym oraz może wystąpić po splenektomii.

7. Rozmaz krwi obwodowej

Dostarcza informacji o poszczególnych elementach krwi obwodowej.

A. Prawidłowe erytrocyty są kształtu dwuwklęsłego dysku, wielkości 65–75 µm³.

Zmiany morfologiczne erytrocytów dotyczą ich wielkości, kształtu, barwliwości. Z uwagi na ww. cechy wyróżniamy:

• sferocyty (krwinki kuliste) – spotykane w sferocytozie wrodzonej, anemii hemolitycznej,

• owalocyty (eliptocyty) – w talasemii, niedoborze żelaza, we wrodzonej owalocytozie,

• anulocyty (pierścieniowate) – w niedokrwistościach hipochromicznych,

• leptocyty (tarczowate)– w hemoglobinopatiach, niedokrwistościach niedobarwliwych, po splenektomii,

• drepanocyty (sierpowate) – w niedokrwistości sierpowatokomórkowej,

• schizocyty (fragmenty erytrocytów) – w zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, hemolizie wewnątrznaczyniowej, mikroangiopatii zakrzepowej, zespole hemolitycznym w mocznicy,

• syderocyty (ziarnistości żelazowe) – po splenektomii, w niedokrwistości syderoachrestycznej i hemolitycznej,

• ciałka Heinza (zdenaturowana hemoglobina) – w hemoglobinopatiach, enzymopatiach, po splenektomii, w toksycznych niedokrwistościach hemolitycznych,

• ciałka Howella i Joely’ego (resztki chromatyny jądrowej) – po splenektomii, w niedokrwistości megaloblastycznej, w stanach przyspieszonej erytropoezy,

• mikrocyty (o średnicy < 6,4 µm³, z przejaśnieniem w centralnej części komórki) – w niedokrwistościach, przy zaburzonej syntezie Hb,

• makrocyty (o średnicy > 7,5 µm³) – w niedokrwistościach hemolitycznych i makrocytowych,

• megalocyty (owalne, duże) – w niedokrwistościach megaloblastycznych,

• normoblasty (jądrzaste erytrocyty) – w stanach wzmożonej erytropoezy, w krwiotworzeniu pozaszpikowym,

• anizocytozę – cechuje się obecnością erytrocytów różnej wielkości, jest obserwowana w niedokrwistościach z towarzyszącą wzmożoną odnową,

• poikilocytozę (różnokształtność, np. półksiężyca, buławy, gruszki) – przy ciężkich zaburzeniach erytropoezy, w hematopoezie pozaszpikowej,

• polichromatofilię (wielobarwliwość, szaroniebieskie zabarwienie cytoplazmy) – w stanach wzmożonej erytropoezy,

• hipochromię (niedobarwliwość) – jest ona oznaką obniżonej zawartości Hb w krwince,

• hiperchromię (nadbarwliwość) – jest ona obserwowana w sferocytozie, megalocytozie,

• nakrapianie zasadochłonne (ziarnistości zasadochłonne) – towarzyszy zaburzeniom syntezy hemoglobiny, zatruciu ołowiem.

B. W wypadku układu białokrwinkowego konieczna jest znajomość odrębności w rozmazie związanych z wiekiem dziecka. W pierwszych dobach życia obserwuje się przewagę granulocytów obojętnochłonnych (60–80%) z możliwością obecności form młodych (mielocyty, metamielocyty, pałki). W końcu pierwszego tż. następuje tzw. pierwsze skrzyżowanie, tj. zmniejszenie liczby neutrofili z jednoczesnym wzrostem liczby limfocytów. Fizjologiczna limfocytoza utrzymuje się do 4. rż., następnie między 4. a 6. rż. obserwowane jest drugie skrzyżowanie, tj. wzrost wartości granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie wartości odsetkowej limfocytów. Po 6. rż. rozmaz krwinek białych zasadniczo nie zmienia się w warunkach fizjologicznych.

Wartości odsetkowe układu białokrwinkowego są wówczas następujące:

• neutrofile (granulocyty obojętnochłonne, o jądrze podzielonym): 40–70%,

• neutrofile o jądrze pałeczkowatym: 1–5%,

• eozynofile (kwasochłonne): 1–3%,

• bazofile (zasadochłonne): 0–1%,

• limfocyty: 20–40%,

• monocyty: 3–8%.

Zwiększenie odsetka form młodych szeregu granulocytarnego z pojawieniem się promielocytów, mielocytów, metamielocytów w krwi obwodowej (tzw. przesunięcie w lewo) jest obserwowane:

• w zakażeniach,

• w stanach przebiegających z kwasicą,

• w śpiączkach,

• po wysiłku fizycznym,

• w stresie,

• po zabiegach chirurgicznych.

Pojawienie się mieloblastów, promielocytów, mielocytów, metamielocytów (patologiczne przesunięcie obrazu odsetkowego w lewo) jest obserwowane w:

• przewlekłej białaczce szpikowej,

• erytroleukemii,

• osteomielofibrozie,

• przerzutach nowotworowych do kości.

Przesunięcie obrazu odsetkowego w prawo, z obecnością wielosegmentarnych (> 5 płatów) jąder granulocytów może towarzyszyć:

• niedokrwistości megaloblastycznej,

• stanom znacznego niedożywienia,

• chorobom nerek i wątroby.

Przerwa białaczkowa (hiatus leucemicus) występująca w ostrej białaczce mieloblastycznej oznacza brak form pośrednich pomiędzy neutrofilami i blastami.

Leukocytoza ze zwiększoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych jest stwierdzana:

• w zakażeniach (bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych, pierwotniakowych i niektórych wirusowych, np. półpaśćcu),

• w chorobach nowotworowych (chłoniak Hodgkina, przewlekła białaczka szpikowa),

• bezpośrednio po splenektomii,

• w stanach pokrwotocznych,

• po uszkodzeniu tkanek (operacje, oparzenia, zawał mięśnia sercowego),

• po kortykoterapii,

• w zaburzeniach metabolicznych, takich jak przełom tarczycowy, kwasica cukrzycowa, mocznica.

Wzrost liczby bazofilów towarzyszy:

• zespołom mieloproliferacyjnym (czerwienica prawdziwa, przewlekła białaczka szpikowa, samoistna nadpłytkowość),

• chorobie Crohna,

• chorobom nowotworowym (np. chłoniak Hodgkina),

• niedoczynności tarczycy,

• stanom alergicznym,

• sytuacji po splenektomii,

• gruźlicy.

Zwiększona liczba eozynofilów jest spostrzegana:

• w chorobach o podłożu alergicznym,

• w zakażeniach pasożytniczych,

• w chorobach zakaźnych (płonica, rumień wielopostaciowy),

• w przewlekłej białaczce szpikowej (w fazie zaostrzenia), białaczce kwasochłonnej,

• w chorobach tkanki łącznej,

• po dializie otrzewnowej,

• w przewlekłych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.

Zwiększona liczba monocytów jest związana z:

• infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi lub pierwotniakowymi (mononukleoza zakaźna, dur, paradury, gruźlica, bruceloza, zimnica),

• chorobami nowotworowymi (białaczka monocytowa, szpiczak mnogi),

• chorobami tkanki łącznej,

• marskością wątroby,

• chorobą Crohna.

Zwiększona liczba limfocytów (limfocytoza) może towarzyszyć:

• zakażeniom wirusowym (mononukleoza, cytomegalia, wirusowe zapalenie wątroby, odra, świnka, różyczka),

• chorobom nowotworowym (białaczki, chłoniaki),

• odczynom poprzetoczeniowym i polekowym,

• nadczynności tarczycy,

• niedoczynności przysadki.

Zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia) występuje:

• we wrodzonej lub nabytej aplazji/hipoplazji szpiku,

• po radioterapii,

• po toksycznym (chemicznym lub polekowym) uszkodzeniu szpiku,

• w zakażeniach wirusowych (różyczka, odra, ospa wietrzna, grypa, wirusowe zapalenie wątroby) i ciężkich zakażeniach bakteryjnych,

• w hipersplenizmie,

• w kolagenozach,

• w zespołach mielodysplastycznych,

• w chorobach nowotworowych,

• we wstrząsie anafilaktycznym,

• w stanach znacznego niedożywienia,

• w czasie terapii niektórymi lekami, np. tyreostatykami, lekami przeciwpadaczkowymi, przeciwgruźliczymi, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, sulfonamidami, pochodnymi fenotiazyny.

W warunkach zdrowia nie występują w krwi obwodowej:

• plazmocyty (są obecne w mononukleozie zakaźnej, różyczce, białaczce plazmocytowej, szpiczaku mnogim),

• erytroblasty (są obecne w erytroleukemii, niedokrwistości syderoblastycznej, w stanach pokrwotocznych i po ciężkich infekcjach, w przełomie hemolitycznym, po splenektomii).

Badanie szpiku kostnego

W życiu pozapłodowym hematopoeza przebiega głównie w szpiku kostnym. Pojedyncze ogniska krwiotworzenia obecne są w okresie noworodkowym w wątrobie. Wyróżniamy szpik żółty (tłuszczowy) zlokalizowany w szkielecie osiowym i stopniowo zajmujący miejsce w kościach długich oraz szpik czerwony zlokalizowany w kościach płaskich i do ok. 5. rż. – w kościach długich. W wieku rozwojowym biopsję szpiku kostnego wykonujemy z talerza kości biodrowej, z kolca biodrowego przedniego lub tylnego górnego, natomiast u niemowląt i małych dzieci (do 18. mż.) – z kości piszczelowej.

Wśród elementów składowych szpiku wyróżniamy:

• komórki podścieliska (osteoblasty, osteoklasty, komórki śródbłonka, tłuszczowe, fibroblastoidalne);

• elementy naczyniowe (włośniczki, tętniczki, tętnice, sinusoidy);

• macierz pozakomórkową;

• komórki układu hematopoetycznego, w tym:

− komórki macierzyste, wielopotencjalne, ukierunkowane – różnicujące się do jednej z linii komórkowych (erytroidalnej, megakariocytarnej, limfocytarnej, granulocytarno-makrofagowej),

– komórki dzielące się w zakresie każdej z linii oraz

– komórki dojrzewające i dojrzałe.

Erytropoeza odbywa się w wyspach erytropoetycznych, w pobliżu sinusoid. W procesie dojrzewania erytroblasty przesuwają się na obwód wysp, aby w końcu, jako erytroblasty ortochromatyczne, po pozbyciu się jądra komórkowego przejść do światła sinusoidy jako postać bezjądrowa, tj. retikulocyt.

W szpiku kostnym są rozpoznawalne morfologicznie następujące komórki szeregu czerwonokrwinkowego:

• proerytroblast,

• normoblast (erytroblast zasadochłonny),

• erytroblast polichromatyczny,

• erytroblast ortochromatyczny,

• retikulocyt (obecny również w prawidłowym rozmazie krwi obwodowej),

• dojrzały erytrocyt.

W okresie noworodkowym odsetek komórek szeregu czerwonokrwinkowego jest wysoki (do 40%), do końca 1. tż. zmniejsza się do ok. 8–12%, a następnie od 2.–3. mż. stanowi ok. 25–30%.

Granulopoeza przebiega w pobliżu beleczek kostnych, a dojrzewające prekursory szeregu granulocytarnego przesuwają się w kierunku naczyń i jako dojrzałe formy przechodzą do zatok i następnie do krwiobiegu. W szeregu rozwojowym granulocytarnym spotykanym w rozmazie szpiku wyróżniamy:

• mieloblasty,

• promielocyty,

• mielocyty,

• metamielocyty,

• granulocyty obojętnochłonne pałeczkowate,

• granulocyty segmentowane (stanowią 10–30% komórek szpiku).

Stosunek liczbowy mieloblastów : promielocytów : mielocytów wynosi 1,8 : 2,1 : 13.

Komórki układu granulocytarnego stanowią łącznie ok. 60–80% komórek szpiku.

Megakariopoeza ma miejsce w pobliżu mikrokrążenia szpikowego. Wśród komórek szeregu płytkotwórczego w szpiku spotykamy:

• megakarioblasty,

• promegakariocyty,

• megakariocyty (ziarniste i płytkotwórcze),

• płytki krwi.

Poza okresem noworodkowym komórki szeregu płytkotwórczego stanowią ok. 0,5% komórek szpiku.

Odsetek komórek szeregu limfocytarnego w pierwszych dobach życia jest niższy (0–10%), od końca 1. tż. wzrasta, w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym limfocyty stanowią 15–40% komórek szpiku, natomiast między 4. a 6. rż. odsetek limfocytów i monocytów zbliża się do wartości obserwowanych u dorosłych (10–15%). Stadia rozwojowe komórek szeregu limfocytarnego (prolimfocyty) nie są dobrze określone morfologicznie, ich dojrzałość i zróżnicowanie ocenia się drogą immunofenotypowania, co pozwala na wyodrębnienie komórek z linii limfocytów B i T.

Monoblasty i promonocyty są rzadko spotykane i trudne w zróżnicowaniu (są podobne do mieloblasta) w prawidłowym szpiku.

W ocenie czynności szpiku, zwłaszcza w diagnostyce chorób rozrostowych układu hematologicznego, poza oceną morfologiczną szpiku, niezwykle istotne są również badania:

• immunofenotypu metodą cytometrii przepływowej;

• molekularne;

• cytogenetyczne:

− metodą klasyczną prążkową,

− metodą molekularną FISH, tj. fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (fluorescence in situ hybridisation), co umożliwia stwierdzenie obecności tylko spodziewanych zaburzeń cytogenetycznych, w tym rearanżacji genów, aberracji lub złożonych nieprawidłowości kariotypu,

− metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (polymerase chain reaction, PCR) będącą jakościową, ściśle ukierunkowaną metodą oceny mutacji genów.

Badania i testy wykonywane w ocenie czynności układu czerwonokrwinkowego

Stężenie żelaza w surowicy krwi – norma 70–150 µg/dl (12–27 µmol/l).

1. Całkowita zdolność wiązania żelaza (total iron binding capacity, TIBC) oznacza ilość żelaza związaną z transferyną i pośrednio odzwierciedla stężenie transferyny; norma wynosi 250–400 µg/dl (45–75 µmol/l).

2. Utajona zdolność wiązania żelaza (unsaturated iron-binding capacity, UIBC) – ocenia ilość żelaza mogącego związać się z transferyną; norma 27–60 µmol/l.

3. Ferrytyna – informuje o ilościach zmagazynowanego żelaza; norma 15–300 µg/l.

4. Próba doustnego obciążenia żelazem; po podaniu siarczanu żelazawego. Płaska krzywa żelazowa jest stwierdzana w stanach upośledzenia wchłaniania żelaza, znaczny wzrost krzywej w 180’ – w stanach niedoboru żelaza ze wzmożonym jego wchłanianiem.

Ponadto w diagnostyce wybranych schorzeń wskazana jest ocena obszarów wymienionych w punktach A–E.

A. Przy podejrzeniu niedokrwistości niedoborowych:

• folianów i witaminy B₁₂ w surowicy (niedokrwistość megaloblastyczna, zespoły mielodysplastyczne),

• hemosyderyny w makrofagach szpiku (barwienie błękitem pruskim) – w anemiach sideroblastycznych,

• test Schillinga oceniający wchłanianie witaminy B₁₂.

B. Przy podejrzeniu niedokrwistości hemolitycznej:

• test antyglobulinowy bezpośredni Coombsa wykrywający przeciwciała, głównie klasy IgG i składniki dopełniacza na krwinkach czerwonych,

• test antyglobulinowy pośredni Coombsa wykrywający w surowicy krwi autoprzeciwciała przeciwko erytrocytom,

• test Hama – test hemolizy w zakwaszonym środowisku (w diagnostyce nocnej napadowej hemoglobinurii),

• test lizy erytrocytów w roztworze hipotonicznym chlorku sodu.

C. Badanie elektroforetyczne hemoglobiny – przy podejrzeniu zaburzeń syntezy hemoglobiny.

D. Receptor dla transferyny (transferrin receptor, TfR) to glikoproteina o wysokim powinowactwie do wysyconej żelazem transferyny. W krwi obecna jest forma rozpuszczalna – TfR (soluble transferrin receptor, sTfR). Aktywność erytropoetyczna szpiku i zapotrzebowanie organizmu na żelazo wpływają na ekspresję TfR.

E. Hepcydyna reguluje wchłanianie żelaza w przewodzie pokarmowym i pośrednio zmniejsza stężenie żelaza w surowicy (jako antagonista ferroportyny).

Diagnostyka zaburzeń hemostazy

Hemostaza jest procesem złożonym zależnym od stanu naczyń krwionośnych, jakości i liczby płytek krwi, osoczowych czynników krzepnięcia krwi i aktywności fibrynolitycznej osocza. W procesie krzepnięcia wyróżniamy trzy zasadnicze fazy:

• naczyniową (skurcz naczyń krwionośnych),

• płytkową – przerwanie ciągłości naczynia i odsłonięcie włókien kolagenowych inicjuje adhezję oraz agregację płytek i tworzenie czopu płytkowego,

• tworzenie skrzepu fibrynogenowego.

Ostatnia faza ma charakter kaskadowy, z udziałem 12 czynników krzepnięcia (10 białek osocza, wapnia i tromboplastyny tkankowej).

Czynniki krzepnięcia dzielimy na:

1. czynniki zespołu protrombiny, syntetyzowane w wątrobie (czynnik II, VII, IX, X),

2. czynniki wrażliwe na trombinę (czynnik I, V, VIII, XIII),

3. czynniki kontaktu (czynnik XI, XII, prekalikreina, wielkocząsteczkowy kininogen).

Procesem przeciwstawnym do krzepnięcia jest fibrynoliza prowadząca do rozpuszczania skrzepu przez plazminę, w wyniku aktywacji plazminogenu, z udziałem czynników endogennych (kalikreina, aktywny czynnik XII) i egzogennych (tkankowy aktywator plazminogenu tPA, urokinazowy aktywator plazminogenu uPA). Wskutek degradacji fibryny i fibrynogenu powstają produkty rozpadu (FDP).

W diagnostyce laboratoryjnej oceny czynności układu hemostazy postępujemy jak w punktach A–D.

A. Ocena hemostazy płytkowej.

1. Liczba płytek krwi; norma 150–400 × 10⁹/l.

2. Czas krwawienia – czas zawarty pomiędzy zranieniem a zahamowaniem wypływu krwi.

W tym czasie dochodzi do skurczu naczyń i tworzenia czopu płytkowego.

Norma, w zależności od metody, wynosi do 5 minut (metoda Duke’a) i do 8 minut (metoda Ivy’ego w modyfikacji Mielke).

Wydłużenie czasu krwawienia następuje w małopłytkowościach, trombocytopatiach, chorobie von Willebranda, trombastenii Glanzmanna, hipofibrynogenemii, po stosowaniu aspiryny.

3. Kurczliwość skrzepu, tj. pomiar objętości surowicy po obkurczeniu skrzepu z uwalnianiem surowicy. Zależy od: liczby i jakości płytek krwi, fibrynogenu oraz hematokrytu; norma 48–64%.

Zmniejszenie kurczliwości skrzepu występuje w małopłytkowościach, hipofibrynogenemii, trombastenii Glanzmanna, mocznicy, czerwienicy prawdziwej. Natomiast w niedokrwistościach obserwuje się zwiększenie kurczliwości skrzepu.

Ponadto funkcję płytek możemy ocenić na podstawie: badania adhezji i agregacji płytek krwi, czasu przeżycia płytek, testu dostępności czynnika płytkowego 3, badania uwalniania ADP i ATP, serotoniny z ziarnistości płytek.

B. Ocena hemostazy osoczowej.

1. Czas krzepnięcia – ocenia sprawność układu wewnątrzpochodnego aktywacji czynnika X prowadzącego do powstania nierozpuszczalnej fibryny z rozpuszczalnego fibrynogenu. Norma 4–10 minut.

Wydłużenie czasu krzepnięcia występuje przy niedoborze czynników: II, V, VIII, IX, X, XI, XII, przy obecności antykoagulantów lub heparyny.

2. Czas trombinowy (thrombin time, TT), tj. czas krzepnięcia osocza po dodaniu trombiny, ocenia przejście fibrynogenu w fibrynę. Norma ok. 12–15 sekund.

Wydłużenie TT następuje w przypadku hipofibrynogenemii i dysfibrynogenemii, np. w marskości wątroby, przy obecności inhibitorów proteolizy fibrynogenu, w zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

3. Czas protrombinowy (prothrombin time, PT), tj. czas krzepnięcia osocza cytrynianowego po dodaniu tromboplastyny tkankowej. Zależy od wydolności układu zewnątrzpochodnego, tj. czynników V, VII, X oraz stężenia fibrynogenu i protrombiny. Norma 12–16 sekund lub, po wyliczeniu procentowego wskaźnika protrombinowego, 80–120%.

Wydłużenie PT następuje przy niedoborach czynników: II, V, VII, X, hipofibrynogenemii, niedoborze witaminy K, w chorobach wątroby, w zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, w czasie leczenia antykoagulantami, w chorobie krwotocznej noworodków.

4. Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji), tj. czas krzepnięcia osocza cytrynianowego z zawiesiną kaolinu i chlorku wapnia, inkubowanego w temperaturze 37°C. Ocenia sprawność aktywacji wewnątrzpochodnego układu protrombiny. Norma wynosi 20–40 sekund.

APTT ulega wydłużeniu we wrodzonych i nabytych niedoborach czynników: I, II, V, VIII, IX, X, XI, XII (np. w hemofiliach A, B, C, chorobie von Willebranda), przy obecności: produktów degradacji fibrynogenu (FDP), heparyny, doustnego antykoagulantu.

5. Aktywność antyXa (inhibitorów cz. Xa) – stosowana w monitorowaniu leczenia inhibitorami cz. Xa, np. heparynami drobnocząsteczkowymi.

6. Czas rekalcynacji osocza, tj. czas pomiędzy dodaniem wapnia do osocza cytrynianowego a powstaniem skrzepu w temperaturze 37°C. Norma wynosi 60–180 sekund. Ocenia wewnątrzpochodny układ krzepnięcia.

7. Fibrynogen – białko produkowane w wątrobie, jest również białkiem ostrej fazy. Wartości prawidłowe wynoszą 1,5–3,5 g/l; ulegają obniżeniu w afibrynogenemiach i hipofibrynogenemiach wrodzonych, w ciężkich schorzeniach wątroby oraz zwiększonym zużyciu – np. w zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

C. Ocena układu fibrynolizy.

1. Czas lizy euglobulin, tj. pomiar czasu lizy skrzepu, co zależy od: stężenia aktywatora plazminogenu, fibrynogenu, plazminogenu. Norma wynosi 2–4 godziny.

2. Stężenie plazminogenu. Norma 18–2,8 j./ml. Obniżenie stężenia plazminogenu występuje w chorobach wątroby i stanach aktywacji fibrynolizy, natomiast wzrost – w chorobach nerek i w trakcie leczenia inhibitorami fibrynolizy.

3. Produkty degradacji fibrynogenu (fibrinogen degradation products, FDP); najczęściej ocenia się fragmenty degradacji fibrynogenu X i Y. Wzrost FDP stwierdza się w przebiegu procesów zakrzepowo-zatorowych, w zespole wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, w czasie leczenia fibrynolitykami, wskutek działania jadu węży.

4. D-dimer, którego wartość wzrasta w żylnej chorobie zatorowo-zakrzepowej, DIC, ostrych chorobach zapalnych.

D. W wybranych sytuacjach klinicznych dokonuje się oceny poniżej przedstawionych czynników.

1. Antytrombina (AT), której stężenie i aktywność ulegają obniżeniu w przebiegu posocznicy, zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, ciężkich uszkodzeń wątroby, zespołów przebiegających z utratą białek, po ciężkich urazach i zabiegach operacyjnych lub we wrodzonym niedoborze AT.

2. Aktywność białka S i białka C, stężenie których ulega obniżeniu we wrodzonej trombofilii, a także w przebiegu chorób wątroby, posocznicy, DIC.

3. Oporność na aktywowane białko C – występuje u osób zagrożonych żylną chorobą zatorowo-zakrzepową, obecnością zmienionego czynnika V (czynnik von Leiden), w zespole antyfosfolipidowym.

4. Stężenie i aktywność czynnika von Willebranda – w diagnostyce skaz krwotocznych, ustaleniu rozpoznania choroby von Willebranda.

Piśmiennictwo

1. Adewoyin S.A., Ogbenna A.A.: Morphologic evaluation of anemia I. Biol. Med. (Aligarh) 2016, 8: 6.

2. Camaschella C.: New insights into iron deficiency and iron deficiency anemia. Blood Rev. 2017, 31: 225–233.

3. Friedman H.H.: Problemy diagnostyki medycznej. PZWL, Warszawa 1995.

4. Griffin P.R., Neal S.Y.: Bethesda Handbook of Clinical Hematology. Wolters Kluwer, Lippincott, Wiliams & Wilkins 2010.

5. Haffbrand A.V., Petit J.E.: Atlas hematologii klinicznej. Czelej, Lublin 2000.

6. Esan Ayodele J.: Hematological differences in newborn and aging: a review study. Hematol. Transfus. Int. J. 2016, 3: 178–190.

7. Kawalec W., Grenda R., Kulus M. (red.): Pediatria, tom I i II. PZWL 2018.

8. Lewandowski K., Hellmann A.: Cytologiczny atlas hematologiczny. Via Medica, Gdańsk 1999.

9. Lilleyman J.S., Hann I.M., Blanchette W.S.: Pediatric Hematology. Churchill Livingstone 2000.

10. Mariańska B., Fabijańska-Mitek J.: Badania laboratoryjne w hematologii. PZWL, Warszawa 2003.

11. Matysiak M. (red.): Hematologia w praktyce pediatrycznej. PZWL, Warszawa 2002.

12. McNaughten B., Thompson A., Macartney C., Thompson A.: How to use… a blood film. Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed. 2018, 103: 263–266.

13. Ochocka M., Matysiak M.: Niedokrwistości wieku dziecięcego. PZWL, Warszawa 2000.

14. Pietrzak J.J.: Choroby układu krwiotwórczego. Choroby nowotworowe. Wybrane zagadnienia z pediatrii. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego. Kraków 2005.

15. Robak T.: Hematologia kliniczna w zarysie. Wydawnictwo Akademia Medyczna w Łodzi, Łódź 1998.

16. Skotnicki A.B., Nowak W.S.: Podstawy hematologii dla studentów i lekarzy. Vademecum. Medycyna Praktyczna, Kraków 1998.

17. Spychalska J.: Membranopatie krwinek czerwonych – patogeneza, obraz kliniczny i diagnostyka. Hematologia 2012, 3(2): 81–119.

18. Sułek K., Rzepecki P., Hałka J.: Diagnostyka cytomorfologiczna szpiku. Wydawnictwo Salezjańskie, Warszawa 2003.

19. Waterbury L.: Hematologia. Urban & Partner, Wrocław 1998.

20. Witmer C.M.: Hematologic manifestations of systemic disease (including iron deficiency, anemia of inflammation and DIC). Pediatr. Clin. North. Am. 2013, 60(6): 1337–1348.

21. Wynn R., Bhat R., Monagle P.: Pediatric hematology practical guide. Cambridge University Press 2017.

36
NIEDOKRWISTOŚCI NIEDOBOROWE

Ninela Irga-Jaworska

Wprowadzenie

Niedokrwistość definiuje się jako stan obniżonego stężenia hemoglobiny (Hb) ze zmniejszeniem (lub bez) liczby krwinek czerwonych (RBC) poniżej normy dla wieku. Prawidłowe wartości parametrów czerwonokrwinkowych różnią się znacznie w zależności od wieku oraz płci dziecka.

Istnieje wiele podziałów niedokrwistości, jednakże najistotniejszy z punktu widzenia klinicznego wydaje się podział oparty na patogenezie choroby. Wyróżnia się następujące mechanizmy powstawania niedokrwistości:

• zaburzenie wytwarzania krwinek czerwonych,

• nadmierne niszczenie krwinek czerwonych (niedokrwistości hemolityczne),

• utrata krwi.

U podłoża niedokrwistości niedoborowych leży niedostateczne wytwarzanie krwinek czerwonych, którego przyczyną jest niedobór czynników niezbędnych dla prawidłowej erytropoezy. Są to najczęstsze schorzenia hematologiczne u dzieci. Główną przyczyną niedokrwistości niedoborowych w populacji dziecięcej są niedobory żelaza, kwasu foliowego i rzadziej – witaminy B₁₂. Niedobory substratów, takich jak witamina C, E, B₂, PP, B₆, miedź, kobalt czy inne pierwiastki śladowe, rzadko stanowią przyczynę niedokrwistości i nie będą omawiane w niniejszym opracowaniu.

Podstawowym elementem diagnostyki niedokrwistości jest szczegółowy wywiad chorobowy uzyskany od rodziców/opiekunów dziecka. Na podstawie tego wywiadu w większości przypadków można ustalić wstępne rozpoznanie i zalecić odpowiednie badania laboratoryjne.

Zawsze należy uważnie przeanalizować informacje zawarte w książeczce zdrowia dziecka oraz zapoznać się z wynikami wykonanych wcześniej badań laboratoryjnych i dokumentacją medyczną pacjenta.

Typowymi objawami wspólnymi dla różnych typów niedokrwistości niedoborowych są: brak apetytu, apatia, senność, rozdrażnienie, zaburzenia koncentracji, gorsza tolerancja wysiłku fizycznego, zawroty i bóle głowy, bladość skóry i błon śluzowych, tachykardia z towarzyszącym szmerem skurczowym. Charakterystyczne jest także stopniowe narastanie objawów klinicznych oraz zazwyczaj dobra tolerancja niskiego stężenia hemoglobiny, co wynika z powolnego narastania niedokrwistości i dużych możliwości adaptacyjnych organizmu dziecka. Często obserwuje się występowanie dodatkowych objawów, które nie są związane z niedokrwistością, a wynikają z udziału niedoborowych czynników w innych procesach metabolicznych. Należy podkreślić, że u dzieci, zwłaszcza najmłodszych, niedokrwistość niedoborowa może wynikać z deficytu kilku różnych substratów (np. żelaza i kwasu foliowego), w związku z czym zarówno objawy kliniczne, jak i laboratoryjne jednego niedoboru mogą być maskowane przez inne.

Diagnostyka laboratoryjna w niedokrwistościach niedoborowych

Morfologia z rozmazem krwi obwodowej oraz oznaczeniem liczby retikulocytów są podstawowymi badaniami u dziecka, u którego – opierając się na wywiadzie oraz badaniu przedmiotowym – podejrzewamy niedokrwistość. Umiejętność właściwej interpretacji tych badań pozwala w wielu przypadkach postawić wstępne rozpoznanie, ustalić prawdopodobną przyczynę choroby, a w razie wątpliwości zaplanować dalszą diagnostykę. Należy mieć na uwadze ryzyko nasilenia niedokrwistości poprzez częste pobieranie krwi do badań laboratoryjnych, co ma szczególne znaczenie u noworodków, zwłaszcza urodzonych przedwcześnie.

Oceniając morfologię krwi obwodowej, w pierwszym etapie analizy należy ustalić, czy na podstawie stężenia hemoglobiny można postawić rozpoznanie niedokrwistości. W codziennej praktyce klinicznej przyjmuje się, że u dziecka po ukończeniu 12. mż. prawidłowe stężenie hemoglobiny wynosi powyżej 11 g/dl, jednakże z uwagi na fakt, iż fizjologiczne wartości hemoglobiny są zróżnicowane w poszczególnych okresach rozwojowych wskazane jest skorzystanie z odpowiednich tabel zawierających normy dla populacji dziecięcej (tabele 36.1, 36.2).

Poza oceną stężenia hemoglobiny konieczna jest interpretacja innych parametrów układu czerwonokrwinkowego, takich jak: liczba erytrocytów (RBC), średnia objętość krwinki (MCV), średnia masa hemoglobiny w krwince (MCH), średnie stężenie hemoglobiny w krwince (MCHC), wskaźnik zróżnicowania objętości krwinek czerwonych (RDW), retikulocytoza. Niezbędna jest także ocena układu białokrwinkowego (leukocytoza i rozmaz krwi obwodowej) oraz liczby płytek krwi.

Niedokrwistości niedoborowe charakteryzują się obniżoną lub prawidłową liczbą retikulocytów, co pozwala w prosty sposób odróżnić je od niedokrwistości hemolitycznych oraz spowodowanych utratą krwi, w których retikulocytoza jest podwyższona.

Kolejnym etapem diagnostyki różnicowej jest ocena objętości krwinki czerwonej (mean corpuscular volume, MCV).

Na podstawie tego parametru wyróżnia się niedokrwistości:

• mikrocytarne (MCV < 80 fl),

• normocytarne (MCV 80–94 fl),

• makrocytarne (MCV > 95 fl).

Interpretując ten parametr u dziecka, należy zawsze wziąć pod uwagę dużą zmienność parametru w poszczególnych okresach rozwojowych. Noworodki i młode niemowlęta mają fizjologicznie większą średnią objętość krwinki, która następnie obniża się w drugim kwartale życia.

Zdecydowanie najczęstszą przyczyną niedokrwistości mikrocytarnej jest niedobór żelaza, jednakże w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić inne, rzadsze przyczyny tego stanu, szczególnie w przypadku braku skuteczności zastosowanego leczenia. Niedokrwistość mikrocytarna występuje również w przebiegu talasemii, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, hemoglobinopatii C oraz E, wrodzonej niedokrwistości syderoblastycznej czy w zatruciu ołowiem. W przypadku wykluczenia wyżej wymienionych przyczyn należy poszukiwać bardzo rzadko występujących niedokrwistości mikrocytarnych atypowych.

Niedokrwistość makrocytarna (MCV > 95 fl) może wynikać z niedoboru kwasu foliowego lub witaminy B₁₂, a także z niedoczynności tarczycy czy ze schorzeń szpiku kostnego.

Wstępny algorytm diagnostyczny w niedokrwistościach niedoborowych:

• ustalenie rozpoznania niedokrwistości (ocena stężenia hemoglobiny w odniesieniu do norm dla wieku),

• ocena retikulocytozy (obniżona/prawidłowa liczba retikulocytów – możliwa niedokrwistość niedoborowa),

• ocena MCV (obniżona – niedokrwistość z niedoboru żelaza, podwyższona – niedokrwistość z niedoboru kwasu foliowego lub witaminy B₁₂).

Niedokrwistości mikrocytarne

Niedokrwistość z niedoboru żelaza

Niedokrwistość mikrocytarna związana z niedoborem żelaza jest najczęstszą postacią niedokrwistości u dzieci. Najczęściej obserwuje się ją między 6. a 24. mż. oraz w okresie pokwitania. Ma niekorzystny wpływ na rozwój dziecka, niezależnie od wieku, w jakim się pojawia. Największe zagrożenie stanowi jednak dla dzieci najmłodszych, u których może wywoływać odległe skutki pod postacią deficytów poznawczych.

Żelazo to pierwiastek niezbędny dla życia większości organizmów żywych; jest uniwersalnym donorem i akceptorem elektronów, co pozwala mu katalizować większość reakcji enzymatycznych (reakcje redoks). Wiele białek zawiera żelazo jako element grupy prostetyczej enzymu (centrum żelazowo-siarkowe) lub w postaci grupy hemowej. Pierwiastek ten jest niezbędny w procesie oddychania do produkcji ATP, a także do syntezy hemoglobiny odpowiedzialnej za transport tlenu w organizmie. Największa ilość żelaza w ustroju człowieka jest zawarta w hemie, będącym elementem składowym hemoglobiny, w mioglobinie oraz hemowych enzymach tkankowych.

Część żelaza jest na bieżąco wykorzystywana do produkcji erytrocytów, a pozostała część magazynowana w postaci ferrytyny i hemosyderyny. W trakcie procesu erytropoezy komórka zostaje zaopatrzona w hemoglobinę dopiero na etapie retikulocytu.

Zdrowy, donoszony noworodek, którego matka miała prawidłową gospodarkę żelazową w trakcie ciąży, rodzi się z zapasami żelaza wystarczającymi na ok. 4–6 miesięcy. Przyjmuje się, że dzienne zapotrzebowanie na żelazo u dzieci wynosi ok. 7–12 mg/dobę, nieco większe jest u miesiączkujących dziewcząt. W diecie żelazo występuje w dwóch postaciach: hemowej (pochodzenia zwierzęcego), które wchłania się w ok. 80%, i niehemowej (pochodzenia roślinnego), którego wchłanialność nie przekracza 5%. Na proces wchłaniania żelaza wpływa wiele czynników zewnętrznych, np. lepiej wchłania się razem z witaminą C oraz z mlekiem matki, stąd korzystny wpływ karmienia piersią na gospodarkę żelazową u niemowląt. Wiele produktów natomiast hamuje wchłanianie tego pierwiastka, np. produkty zbożowe (fityniany), kawa i herbata (polifenole), wapń, mleko krowie, a także liczne leki, zwłaszcza szeroko stosowane i obecnie często nadużywane inhibitory pompy protonowej.

Objawy kliniczne

W początkowej fazie niedoboru żelaza obserwuje się objawy wynikające z ograniczonej dostępności tego pierwiastka dla tkanek, które charakteryzują się szybką proliferacją. Dzieci mogą prezentować objawy uszkodzenia skóry (zajady w kącikach ust, szorstkość skóry), paznokci (łamliwość, rozdwajanie, podłużne bruzdowanie, koilonychia – paznokcie łyżeczkowate) czy języka (zanik brodawek, wygładzenie, pieczenie, bolesność), przerzedzenie i łamliwość włosów. Niekiedy obserwowana jest pica, czyli spaczone łaknienie – dziecko ma apetyt na produkty niejadalne, np. kredę czy farbę. Rzadko może wystąpić pagofagia, tzn. niepohamowana chęć spożywania lodu.

Dzieci z niedoborem żelaza stają się apatyczne, rozdrażnione, niechętnie się bawią. Często obserwuje się brak łaknienia i zahamowanie wzrastania oraz przyrostu masy ciała. Objawy niedokrwistości pojawiają się stosunkowo późno, zazwyczaj narastają powoli, a organizm dziecka stosunkowo dobrze się do nich adaptuje, reagując tachykardią czy tachypnoe.

Rozpoznanie

Podstawowym elementem diagnostyki niedokrwistości z niedoboru żelaza jest szczegółowy wywiad chorobowy zebrany od rodziców/opiekunów dziecka. Na podstawie tego wywiadu w większości przypadków można ustalić wstępne rozpoznanie i zalecić odpowiednie badania laboratoryjne.

W pierwszym etapie diagnostyki należy ustalić, czy dziecko znajduje się w grupie ryzyka rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza. U małych dzieci szczególną uwagę należy zwrócić na wywiad ciążowo-okołoporodowy. Informacje dotyczące liczby i wieku rodzeństwa dziecka, czasu trwania ciąży, występowania niedokrwistości u matki w okresie ciąży, przebiegu porodu z uwzględnieniem okołoporodowej utraty krwi są kluczowym elementem wstępnej diagnostyki małego dziecka z niedokrwistością. Należy wnikliwie przeanalizować informacje zawarte w książeczce zdrowia oraz zapoznać się z dokumentacją medyczną dziecka i wynikami wykonanych wcześniej badań laboratoryjnych.

Niedobór żelaza u dzieci może wynikać z kilku, często współistniejących ze sobą przyczyn:

• niewystarczających zapasów z okresu życia płodowego,

• zwiększonej utraty krwi,

• wzrostu zapotrzebowania.

W związku z tym określono siedem grup ryzyka rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci.

1) Dzieci matek z niedoborem żelaza

Jeśli u matki stwierdzono niedobór żelaza w trakcie ciąży, dziecko jest narażone na niedobór tego pierwiastka od wczesnego okresu niemowlęcego. W wywiadzie trzeba uwzględnić czynniki mogące wpływać na wystąpienie niedokrwistości u ciężarnej. Należy zapytać o liczbę i wiek rodzeństwa dziecka, gdyż krótki odstęp pomiędzy kolejnymi ciążami może powodować niedobór żelaza u matki. Konieczna jest także analiza nawyków żywieniowych kobiety przed ciążą i w jej trakcie. Dzieci matek nieprawidłowo odżywiających się (np. restrykcyjna dieta wegańska, diety odchudzające), z zaburzeniami wchłaniania o zróżnicowanym podłożu, niedożywionych z powodu złego statusu socjoekonomicznego czy z zaburzeniami odżywiania, takimi jak anoreksja albo bulimia, znajdują się w grupie ryzyka niedoboru żelaza. Jeśli to możliwe, należy zapoznać się z wynikami morfologii krwi matki uzyskanymi w trakcie ciąży.

2) Dzieci urodzone przedwcześnie

Im krótszy czas trwania ciąży, tym głębszego niedoboru żelaza możemy spodziewać się u niemowlęcia, gdyż ok. 80% zapasów żelaza matka przekazuje dziecku w ostatnim trymestrze ciąży.

3) Dzieci z ciąż mnogich

Zapasy żelaza przekazane dzieciom przez matkę są zawsze mniejsze w przypadku ciąż wielopłodowych. Dodatkowo dzieci z ciąż mnogich często rodzą się przedwcześnie oraz mają mniejszą masę urodzeniową niż dzieci z ciąż pojedynczych, co sprzyja niedoborowi żelaza.

4) Dzieci z wewnątrzmacicznym zahamowaniem wzrastania płodu

5) Dzieci szybko przybierające na wadze

Dzieci z szybkim przyrostem masy ciała, zwłaszcza te, które karmione są produktami ubogimi w żelazo (np. mleko niemodyfikowane) lub upośledzającymi wchłanianie tego pierwiastka, są narażone na jego niedobór.

6) Dzieci z utratą krwi w wywiadzie

Przyczynami krwawienia u najmłodszych dzieci mogą być powikłania ciąży i porodu (łożysko przodujące, przedwczesne odklejenie łożyska). Niezależnie od wieku, do krwawienia może dojść w przebiegu skazy krwotocznej, wskutek krwotoku z przewodu pokarmowego (żylaki przełyku, owrzodzenie żołądka), w następstwie zabiegu chirurgicznego czy urazu. Ważnym czynnikiem ryzyka są także krwotoczne miesiączki u dziewcząt.

7) Dzieci ze schorzeniami przewodu pokarmowego (np. wady rozwojowe, alergie, celiakia, nieswoiste choroby zapalne jelit, NEC, mukowiscydoza).

W diagnostyce niedokrwistości z niedoboru żelaza kluczowym elementem jest prawidłowa interpretacja morfologii krwi obwodowej oraz ocena liczby retikulocytów (badania te są zawarte w koszyku świadczeń NFZ dla podstawowej opieki zdrowotnej).

Charakterystyczną cechą tej niedokrwistości jest dysproporcja pomiędzy znacznym obniżeniem stężenia hemoglobiny a spadkiem liczby erytrocytów, które są obniżone nieznacznie lub mogą pozostawać w normie. We krwi typowo stwierdza się mikrocytozę, obniżenie MCH i MCHC; w rozmazie krwi obwodowej obecne są nieprawidłowo zabarwione krwinki czerwone (anizochromia, hipochromia), które mają nieprawidłowy kształt i wielkość (poikilocytoza, anizocytoza, owalocytoza); zdecydowanie podwyższony jest wskaźnik zróżnicowania objętości krwinek czerwonych (RDW). Liczba retikulocytów jest obniżona lub prawidłowa.

Wynikiem badania potwierdzającym niedobór żelaza jest obniżone stężenie ferrytyny w surowicy krwi. Ocena stężenia ferrytyny nie jest jednak konieczna u dziecka, u którego w wywiadzie stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju niedokrwistości z niedoboru żelaza, a w morfologii – typowe dla tego rodzaju niedokrwistości odchylenia (jak wyżej). Należy także pamiętać, że ferrytyna jest białkiem ostrej fazy i w przypadku współistnienia reakcji zapalnej jej stężenie może być prawidłowe lub podwyższone i nie odzwierciedlać zaopatrzenia organizmu w żelazo. W takiej sytuacji pomocne jest oznaczenie innych markerów stanu zapalnego – białka C-reaktywnego oraz prokalcytoniny.

Wykładniki gospodarki żelazowej niezależne od stanu zapalnego to: rozpuszczalny receptor dla transferyny (soluble transferrin receptor, sTfR) oraz stężenie hemoglobiny w retikulocytach. Stężenie hemoglobiny poniżej 30 pg w pojedynczym retikulocycie świadczy o niedoborze żelaza w szpiku kostnym w ciągu ostatnich kilku dni. Nowoczesne analizatory laboratoryjne mają funkcję oznaczenia stężenia hemoglobiny w retikulocytach oraz umożliwiają ich podział ze względu na stopień dojrzałości (bardzo i średnio dojrzałe oraz niedojrzałe).

W diagnostyce niedokrwistości z niedoboru żelaza pomocne jest także oznaczenie całkowitej oraz utajonej zdolności wiązania żelaza (TIBC, UIBC), które są wówczas podwyższone, oraz wysycenia transferyny, które jest obniżone (poniżej 20%).

Oznaczenie stężenia żelaza uważa się obecnie za mało przydatne, ponieważ parametr ten podlega dużym wahaniom dobowym i może gwałtownie wzrastać po spożyciu preparatów żelaza.

Wymienione wyżej badania mają szczególne znaczenie przy różnicowaniu niedokrwistości z niedoboru żelaza od niedokrwistości, która obserwowana jest w przebiegu przewlekłych stanów zapalnych (anemia of chronic disease, ACD). W obu przypadkach możemy mieć do czynienia z mikrocytozą, obniżonym stężeniem żelaza oraz wysyceniem transferyny. Parametr odróżniający oba rodzaje niedokrwistości to stężenie ferrytyny w surowicy, które w niedokrwistości z niedoboru żelaza jest obniżone, natomiast w ACD – podwyższone lub prawidłowe. Należy jednak zwrócić uwagę, że ferrytyna może być podwyższona w obu przypadkach jako białko ostrej fazy. Stężenie rozpuszczalnego receptora dla transferyny różni się natomiast istotnie; jest podwyższone w niedoborze żelaza, a obniżone w niedokrwistości przewlekłych stanów zapalnych.

Różnicowanie parametrów laboratoryjnych w niedokrwistości z niedoboru żelaza oraz niedokrwistości towarzyszącej przewlekłym stanom zapalnym zestawiono w tabeli 36.1.

TABELA 36.1. Parametry laboratoryjne w niedokrwistości z niedoboru żelaza i niedokrwistości chorób przewlekłych

Parametr laboratoryjny

Niedokrwistość
z niedoboru żelaza

Niedokrwistość w przebiegu przewlekłych stanów zapalnych

Stężenie hemoglobiny

obniżone

obniżone

MCV

obniżona

obniżona/prawidłowa

Stężenie żelaza

obniżone

obniżone

Stężenie ferrytyny

obniżone

podwyższone

Stężenie transferyny

podwyższone

obniżone/prawidłowe

Wysycenie transferyny

obniżone

obniżone

Stężenie rozpuszczalnego receptora dla transferyny

podwyższone

prawidłowe

Całkowita zdolność wiązania żelaza

podwyższona

obniżona

Stężenie hemoglobiny
w retikulocytach

obniżone

prawidłowe

U każdego dziecka z potwierdzoną sideropenią należy ustalić podłoże niedoboru. W większości przypadków dokładne zebranie wywiadu chorobowego oraz badanie przedmiotowe pozwalają ustalić przyczynę schorzenia. W przypadku braku jednoznacznej przyczyny konieczne jest przeprowadzenie badań laboratoryjnych (np. kał na krew utajoną, kał na obecność pasożytów, badanie ogólne i posiew moczu), badania ultrasonograficznego jamy brzusznej, szczegółowych badań przewodu pokarmowego (np. gastroskopia, kolonoskopia). Dziewczynki, u których występują krwotoczne miesiączki, powinny być objęte systematyczną opieką ginekologiczną.

Profilaktyka i leczenie niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci

Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest istotnym problemem zdrowotnym, szczególnie w wieku rozwojowym. Brak skutecznej profilaktyki i leczenia tego schorzenia, zwłaszcza u dzieci najmłodszych, może mieć bowiem niekorzystny wpływ na ich późniejszy rozwój – zarówno fizyczny, jak i w sferze poznawczej. Stąd wynika konieczność skrupulatnego przestrzegania zasad profilaktyki w zdefiniowanych grupach ryzyka, a także niezwłocznego wdrażania leczenia u dzieci z rozpoznaną niedokrwistością. Obowiązek kwalifikacji dzieci do profilaktyki/leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza, a następnie do monitorowania skuteczności terapii spoczywa przede wszystkim na lekarzach podstawowej opieki zdrowotnej. W przypadku braku skuteczności leczenia (po weryfikacji prawidłowości podaży żelaza oraz dawkowania) dziecko powinno być skierowane na konsultację do hematologa dziecięcego.

Właściwa profilaktyka powinna się rozpoczynać w okresie życia płodowego. Kobiety ciężarne przez cały okres ciąży powinny pozostawać pod opieką ginekologa i mieć regularnie wykonywaną morfologię krwi. W przypadku stwierdzenia niedokrwistości konieczne jest wdrożenie substytucji preparatami żelaza. Większość zapasów żelaza jest gromadzona przez dziecko w ostatnim trymestrze ciąży, stąd duże znaczenie ma zapobieganie porodom przedwczesnym. Niedokrwistości u niemowląt można także zapobiegać poprzez opóźnione zaciśnięcie sznura pępowinowego, szczególnie u dzieci z dodatkowymi czynnikami ryzyka (np. wcześniaki, dzieci z ciąż mnogich).

Bezwzględne wskazania do profilaktyki w okresie niemowlęcym obejmują:

• dzieci urodzone przedwcześnie (< 37. tygodnia ciąży),

• dzieci z ciąż mnogich,

• dzieci urodzone o czasie z małą masą urodzeniową (< 2500 g),

• dzieci narażone na utratę krwi w okresie okołoporodowym,

• dzieci ze zmniejszonym stężeniem hemoglobiny w okresie noworodkowym,

• dzieci, których matki w ciąży miały głęboką niedokrwistość (Hb < 9,9 g/dl).

Dodatkowo należy rozważyć zastosowanie profilaktyki w następujących wskazaniach:

• nawracające zakażenia układu oddechowego i pokarmowego,

• okres szybkiego wzrastania, zwłaszcza u dziewcząt w okresie pokwitania,

• upośledzone łaknienie/spożywanie niewielu produktów bogatych w żelazo,

• skłonność do krwawień.

Zgodnie z polskimi wytycznymi wśród wymienionych wskazań (bezwzględnych i względnych) nie ma grupy dzieci powyżej 4. mż. karmionych wyłącznie piersią. Znaczna część spośród tych dzieci powinna jednak otrzymywać żelazo w dawkach profilaktycznych, np. niemowlęta z szybkim przyrostem masy ciała, nieakceptujące rozszerzania diety o produkty bogate w żelazo, z osłabionym łaknieniem czy z nawracającymi zakażeniami. Kwalifikacja tych dzieci do podaży żelaza należy do kompetencji lekarza pediatry w ramach POZ.

TABELA 36.2. Profilaktyka niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci w grupach wiekowych

Wiek dziecka

Profilaktyka niedokrwistości z niedoboru żelaza

Dzieci urodzone przedwcześnie

1.–12. mż.

− suplementacja 2 mg/kg mc./dobę, jeśli dziecko karmione wyłącznie piersią

− suplementacja 1 mg/kg mc./dobę, jeśli dziecko karmione mlekiem modyfikowanym zawierającym żelazo

Dzieci urodzone o czasie,

do 12. mż.

− suplementacja nie jest wymagana, gdy dziecko jest karmione mlekiem modyfikowanym zawierającym żelazo

− rozważyć wskazania dla dzieci powyżej 4. mż. karmionych wyłącznie piersią, 1–2 mg/kg mc./dobę

Dzieci 1.–3. rż.

− zapotrzebowanie na żelazo: 7 mg/dobę; urozmaicona dieta

Dzieci 4.–8. rż.

− zapotrzebowanie na żelazo: 10 mg/dobę; urozmaicona dieta

Leczenie niedokrwistości z niedoboru żelaza powinno być prowadzone wielotorowo i uwzględniać następujące elementy:

• leczenie chorób powodujących ewentualną utratę żelaza (krwotoczne miesiączki, schorzenia przewodu pokarmowego),

• leczenie schorzeń przewodu pokarmowego upośledzających wchłanianie żelaza,

• modyfikację diety z uwzględnieniem produktów bogatych w żelazo i ograniczeniem produktów upośledzających wchłanianie tego pierwiastka,

• suplementację żelaza (konieczny wybór optymalnej drogi podaży preparatu).

W wybranych przypadkach niezbędna jest interdyscyplinarna opieka nad dzieckiem z udziałem gastroenterologa, ginekologa czy dietetyka.

Leczenie preparatami żelaza u zdecydowanej większości pacjentów polega na doustnej podaży leku. Dawka lecznicza żelaza elementarnego wynosi 4,5–6 mg/kg mc. w dwóch lub trzech dawkach. Na rynku znajduje się wiele doustnych preparatów żelaza, zarówno w kroplach i zawiesinie dla najmłodszych dzieci, jak i w tabletkach dla dzieci starszych. Każdorazowo należy poinformować rodziców o konieczności zapoznania się z ulotką i stosowania leku zgodnie z zaleceniami producenta, a także uprzedzić o możliwych działaniach niepożądanych (zaparcia, biegunki, bóle brzucha). W razie złej tolerancji preparatu należy podjąć próbę jego zmiany na inny; niekiedy bardzo powolne zwiększanie dawki leku umożliwia kontynuację terapii. W trakcie doustnej terapii preparatami żelaza stolce dziecka zabarwiają się na czarno. Brak tego objawu świadczy o nieprzestrzeganiu zaleceń lekarza i niewdrożeniu leczenia.

Dowodem na prawidłowość rozpoznania jest wzrost retikulocytozy po ok. 10 dniach od rozpoczęcia terapii żelazem; stężenie hemoglobiny powinno wzrosnąć o 1–1,5 g/dl po ok. 4 tygodniach. Brak poprawy parametrów hematologicznych po tym czasie (jeśli lek był podawany w prawidłowej dawce i w zalecany sposób) wskazuje na konieczność weryfikacji rozpoznania i poszukiwania innych przyczyn niedokrwistości. U dzieci żywionych nieprawidłowo zbilansowaną dietą lub z innymi czynnikami ryzyka rozwoju niedokrwistości niedoborowej, w przypadku braku poprawy po leczeniu preparatem żelaza, wskazane jest oznaczenie stężenia kwasu foliowego i witaminy B₁₂. Niejednokrotnie niedobory tych witamin współistnieją z niedoborem żelaza, w takiej sytuacji w morfologii krwi można nie obserwować typowych dla niedoboru żelaza odchyleń, np. mikrocytozy.

Leczenie należy prowadzić przez co najmniej 6–8 tygodni od normalizacji wyników badań hematologicznych w celu uzupełnienia niedoborów tkankowych. Przerwanie leczenia w momencie uzyskania prawidłowych parametrów czerwonokrwinkowych prowadzi do szybkiego nawrotu choroby. Część autorów proponuje pierwszą wczesną kontrolę morfologii po 10 dniach podaży żelaza (wykazanie wzrostu retikulocytozy). Wydaje się jednak, że jeśli stan dziecka nie budzi niepokoju, do oceny efektów leczenia wystarczy wykonanie morfologii i oznaczenie stężenia ferrytyny po 4–6 tygodniach.

Wskazania do pozajelitowej podaży żelaza są bardzo ograniczone i obejmują ciężkie schorzenia przewodu pokarmowego uniemożliwiające wchłanianie tego pierwiastka. W wyjątkowych sytuacjach wskazaniem jest także nietolerancja terapii doustnej. Należy jednak wcześniej podjąć próbę zmiany preparatu oraz zweryfikować prawidłowość podawania leku. Podaż dożylna obciążona jest ryzykiem powikłań, takich jak wstrząs anafilaktyczny czy choroba posurowicza, chociaż z uwagi na wycofanie preparatów zawierających dekstran o dużej masie cząsteczkowej powikłania te obserwuje się dużo rzadziej. Podaż domięśniowa, zwłaszcza przy zbyt płytkim podaniu, może spowodować martwicę mięśnia lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia i dlatego nie powinna być stosowana u dzieci.

Całkowitą dawkę żelaza podawanego pozajelitowo, koniecznego do uzupełnienia niedoboru, można obliczyć według wzoru:

(Hbn – Hbr)/1000 × objętość krwi krążącej × 3,4 × 1,5 = ilość Fe elementarnego do podania

Objaśnienia skrótów:
Hbn – hemoglobina należna (g/l),
Hbr – hemoglobina rzeczywista (g/l),
3,4 – zawartość żelaza w 1 g hemoglobiny,
1,5 – mnożnik zapewniający uzupełnienie zapasów tkankowych żelaza.

Wskazania do transfuzji koncentratu krwinek czerwonych u dzieci z niedokrwistością sideropeniczną występują bardzo rzadko. Zdecydowana większość pacjentów jest dobrze zaadaptowana do niskich stężeń hemoglobiny i optymalną opcją terapeutyczną jest zastosowanie doustnej suplementacji preparatów żelaza pod kontrolą parametrów morfologicznych krwi.

Niedokrwistości megaloblastyczne

U podłoża niedokrwistości megaloblastycznych leżą niedobory witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego. Efektem tych niedoborów są zaburzenia syntezy DNA w komórkach układu czerwonokrwinkowego, czego skutkiem jest powstawanie zarówno dużych prekursorów krwinek czerwonych (megaloblastów), jak i ich dojrzałych postaci (megalocytów i makrocytów). W populacji ludzi dorosłych zdecydowanie najczęstszą przyczyną niedokrwistości magaloblastycznych jest niedobór witaminy B₁₂, natomiast u niemowląt i małych dzieci niedokrwistości megaloblastyczne spowodowane są głównie niedoborem kwasu foliowego.

Objawy kliniczne niedokrwistości megaloblastycznych są wspólne dla niedoboru kwasu foliowego i witaminy B₁₂. Obserwuje się:

• zmianę zachowania dziecka (osłabienie, apatia, rozdrażnienie),

• zwolnienie tempa rozwoju psychomotorycznego,

• upośledzenie łaknienia ze stopniowym zahamowaniem przyrostu masy ciała oraz wzrastania,

• pieczenie i bolesność języka (język czerwony, wygładzony, zanik brodawek smakowych),

• zaparcia lub biegunki,

• bladożółte zabarwienie skóry,

• objawy skazy krwotocznej (przy głębokich niedoborach kobalaminy i/lub kwasu foliowego),

• obrzęki,

• powiększenie wątroby i śledziony,

• objawy neurologiczne (ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np. osłabienie siły mięśniowej, osłabienie odruchów, spastyczność, parestezje, zaburzenia czucia, zanik nerwu wzrokowego, niedosłuch, zaburzenia powonienia, stany depresyjne),

• zahamowanie dojrzewania.

Niedobór witaminy B₁₂ i kwasu foliowego może doprowadzić do hiperhomocysteinemii, która stanowi czynnik ryzyka rozwoju miażdżycy oraz powikłań zatorowo-zakrzepowych.

W morfologii krwi obwodowej obserwuje się niedokrwistość makrocytarną; bezwzględna liczba retikulocytów jest obniżona. Przy głębokim niedoborze kwasu foliowego lub witaminy B₁₂ może występować leukopenia z neutropenią oraz małopłytkowość. Najbardziej charakterystyczną cechą niedokrwistości magaloblastycznych w rozmazie krwi obwodowej jest hipersegmentacja jąder definiowana jako obecność powyżej 5% granulocytów z pięcioma (lub więcej) segmentami jąder. W biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego obserwuje się odnowę megaloblastyczną o stopniu nasilenia uzależnionym od głębokości niedoboru substratów do produkcji krwinek czerwonych.

Niedobór kwasu foliowego

Kwas foliowy (kwas pteroiloglutaminowy) jest syntetyczną formą witaminy B₉, która przyrodzie występuje pod postacią folianów. Nie jest syntezowany w organizmie człowieka, dlatego musi być dostarczany wraz ze spożywanymi pokarmami. Foliany występują zarówno w produktach zwierzęcych, jak i roślinnych. Bogatym źródłem folianów są mięso wieprzowe, jaja, podroby, warzywa liściaste, owoce cytrusowe, produkty zbożowe, drożdże, orzechy, a także fermentowane napoje mleczne. Produkty wysoko przetworzone są ubogie w kwas foliowy. Foliany są także produkowane przez bakterie znajdujące się w jelicie grubym człowieka. Właściwie zbilansowana, urozmaicona dieta zapewnia pełne pokrycie zapotrzebowania organizmu na kwas foliowy.

Kwas foliowy wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego, natomiast wchłanianie folianów waha się pomiędzy 50 a 80% i jest ograniczone poprzez obecność związków ograniczających ich biodostępność, zastosowaną obróbkę termiczną czy ekspozycję na promieniowanie UV. Proces wchłaniania folianów zachodzi w jelicie cienkim; w osoczu występują one w większości w postaci niezwiązanej, natomiast ok. 30% krąży w osoczu w formie związanej z albuminą. Zarówno foliany, jak i kwas foliowy magazynowane są w wątrobie. W organizmie człowieka kwas foliowy przekształcany jest do aktywnej biologicznie formy – 5-metylotetrahydrofolianu. W takiej postaci przenika do komórek oraz przechodzi przez barierę krew–mózg.

Diagnostyka

Pierwszym etapem w diagnostyce niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego jest dokładnie przeprowadzony wywiad chorobowy z uwzględnieniem potencjalnych przyczyn tego niedoboru oraz objawów klinicznych mogących sugerować ten rodzaj schorzenia.

W wywiadzie należy uwzględnić następujące przyczyny:

• niedostateczne zapasy z okresu życia płodowego (dzieci matek z głębokimi zaburzeniami wchłaniania i stosujących restrykcyjne diety, przyjmujących leki zmniejszające dostępność kwasu foliowego, z niewydolnością wątroby lub nerek),

• zwiększone zapotrzebowanie na kwas foliowy (dzieci urodzone przedwcześnie, z szybkim przyrostem masy ciała, z przewlekłym procesem hemolitycznym, np. ze sferocytozą wrodzoną),

• niedostateczną podaż folianów w pożywieniu (karmienie wyłącznie mlekiem, szczególnie mlekiem kozim, dzieci z ciężkim niedożywieniem, restrykcyjna dieta),

• zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego (m.in. celiakia, mukowiscydoza, obecność pasożytów w przewodzie pokarmowym, zespół krótkiego jelita, stany po rozległych resekcjach przewodu pokarmowego),

• zwiększoną utratę kwasu foliowego lub upośledzoną funkcję magazynowania (upośledzenie reabsorpcji cewkowej, uszkodzenie wątroby),

• niepożądane działanie leków (m.in. kwasu walproinowego, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, trimetoprimu, pirymetaminy, kwasu paraaminosalicylowego, metotreksatu, cyklofosfamidu, 6-merkaptopuryny, arabinozydu cytozyny, azatiopryny),

• nawracające zakażenia, zwłaszcza wymagające antybiotykoterapii,

• wrodzone zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego, np. niedobór reduktazy metylenotetrahydrofolianowej.

Objawy kliniczne niedoboru kwasu foliowego omówiono w akapicie dotyczącym niedokrwistości megaloblastycznych.

W celu ustalenia ostatecznego rozpoznania konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych. W morfologii krwi obwodowej obserwuje się niedokrwistość makrocytarną; bezwzględna liczba retikulocytów jest obniżona. Przy głębokim niedoborze kwasu foliowego może występować neutropenia i małopłytkowość, często o dużym nasileniu. Najbardziej charakterystyczną cechą niedoboru kwasu foliowego w rozmazie krwi obwodowej jest hipersegmentacja jąder definiowana jako obecność powyżej 5% granulocytów z pięcioma (lub więcej) segmentami jąder. W biopsji aspiracyjnej szpiku kostnego obserwuje się odnowę megaloblastyczną o stopniu nasilenia uzależnionym od głębokości niedoboru substratów do produkcji.

Ostateczne rozpoznanie stawiane jest na podstawie oznaczenia stężenia kwasu foliowego w surowicy krwi. W wybranych sytuacjach klinicznych można także wykonać badanie stężenia kwasu foliowego w krwinkach czerwonych, które lepiej odzwierciedla rezerwę tkankową kwasu foliowego niż oznaczenie z surowicy. Należy podkreślić konieczność równoczasowego wykonywania oznaczenia stężenia kwasu foliowego i witaminy B₁₂ w trakcie diagnostyki niedokrwistości megaloblastycznych. W przypadku, gdy niedobory te występują łącznie, wdrożenie suplementacji kwasu foliowego bez uzupełnienia niedoboru witaminy B12 powoduje nasilenie zaburzeń neurologicznych wywołanych jej niedoborem.

U dzieci z podejrzeniem wrodzonych zaburzeń metabolizmu kwasu foliowego konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki genetycznej.

Leczenie

Leczenie niedokrwistości z niedoboru kwasu foliowego powinno składać się z następujących elementów:

• leczenie choroby podstawowej leżącej u podłoża niedoboru kwasu foliowego, odstawienie leków wywołujących jego niedobór (o ile jest to możliwe),

• suplementacja preparatami kwasu foliowego powinna być stosowana przez 1–4 miesiące do czasu normalizacji parametrów hematologicznych lub dopóki utrzymuje się przyczyna niedoboru. Brak jednoznacznych wytycznych dotyczących dawkowania kwasu foliowego w populacji pediatrycznej. Zazwyczaj dawka u dzieci w pierwszym kwartale życia wynosi 2,5 mg/dobę. Niestety, preparat jest dostępny jedynie w formie tabletek (0,4 mg, 5 mg, 15 mg), dlatego małe dzieci muszą otrzymywać lek rozpuszczony w wodzie. Równocześnie należy stosować preparaty witamin z grupy B. U dzieci starszych i dorosłych zwykle wystarczająca jest dawka 5 mg/dobę. Wyższe dawki konieczne są u dzieci z zaburzeniami metabolizmu kwasu foliowego, wymagających interdyscyplinarnej opieki z udziałem specjalistów pediatrii metabolicznej. Skuteczność leczenia można potwierdzić, wykazując znaczny wzrost liczby retikulocytów ok. 4.–7. dnia od rozpoczęcia terapii. W przypadku przyjmowania przez dziecko leków silnie hamujących reduktazę dwuhydrofolianową (np. metotreksat) konieczne jest stosowanie zredukowanej formy kwasu foliowego (kwas folinowy); rzadziej konieczność taka występuje podczas przewlekłego leczenia trimetoprymem czy pirymetaminą,

• zmiana nawyków żywieniowych.

Niedobór witaminy B₁₂

Witamina B12 odgrywa bardzo ważną rolę w licznych procesach metabolicznych, które zachodzą w szybko dzielących się komórkach, takich jak komórki układu krwiotwórczego, nerwowego (mózg, rdzeń kręgowy, nerwy obwodowe), nabłonka błony śluzowej przewodu pokarmowego czy skóry. Cyjanokobalamina zbudowana jest z czterech pierścieni pirolowych zgrupowanych wokół atomu kobaltu, grupy cyjanowej oraz rybozydu 5,6-dimetylobenzymidazolowego. Cyjanokobalamina jest formą nieaktywną biologicznie, która zostaje przekształcona w formy aktywne poprzez odłączenie cyjaniny od kobalaminy na drodze enzymatycznej. Istnieją dwie aktywne metabolicznie formy kobalamin: metylokobalamina i adenozylokobalamina. Metylokobalamina jest kofaktorem przekształcania homocysteiny do metioniny; zaburzenie tej reakcji powoduje zaburzenia metabolizmu folianów oraz syntezy DNA, a także dojrzewanie megaloblastyczne komórek układu krwiotwórczego. Druga aktywna forma kobalaminy – adenozylokobalamina – uczestniczy w procesie konwersji metylomalonylokoenzymu A (MMA) do sukcynylokoenzymu A. Niedobór formy aktywnej powoduje zwiększenie w tkankach stężenia metylomalonylokoenzymu A (MMA) i jego prekursora – propionylokoenzymu A. Efektem tego procesu jest powstanie kwasów tłuszczowych o niekompletnej liczbie atomów węgla, które są wbudowywane do lipidów komórek nerwowych, co w konsekwencji prowadzi do pojawienia się objawów neurologicznych. Zaburzenia struktury mieliny i mielinizacji włókien nerwowych powodują nasilone objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza u dzieci najmłodszych; większość ma charakter nieodwracalny.

Komórki człowieka nie są zdolne do syntetyzowania witaminy B₁₂. Jedynym jej źródłem są produkty pochodzenia zwierzęcego, takie jak mięso, podroby, ryby, sery, mleko, jaja. Dostępność witaminy z pożywienia jest zróżnicowana w zależności od sposobu przygotowania posiłku. Dla niemowląt karmionych piersią jedynym źródłem tej witaminy jest pokarm matki, dzieci matek z niedoborem witaminy B₁₂ karmione wyłącznie naturalnie mogą prezentować objawy kliniczne choroby już w okresie niemowlęcym.

Zapotrzebowanie dobowe na witaminę B₁₂ w poszczególnych grupach wiekowych zestawiono w tabeli 36.3.

TABELA 36.3. Zapotrzebowanie na witaminę B₁₂ w zależności od wieku

Wiek dziecka

Zapotrzebowanie na witaminę B₁₂ (μg)

< 6. mż.

0,4

7.–12. mż.

0,5

1.–3. rż.

0,9

4.–8. rż.

1,2

9.–13. rż.

1,8

> 14. rż.

2,4

Proces wchłaniania witaminy B₁₂ rozpoczyna się w jamie ustnej, a następnie kontynuowany jest w żołądku, gdzie dochodzi do uwolnienia witaminy z połączeń białkowych w obecności kwasu solnego i pepsyny. W dwunastnicy, w alkalicznym pH środowiska, witamina B₁₂ łączy się w kompleks z czynnikiem wewnętrznym Castle’a (intrinsic factor, IF) wydzielanym przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka i w takiej postaci wchłania się następnie w jelicie krętym. We krwi witamina B12 jest wychwytywana przez transkobalaminę II, wydzielaną z żółcią do dwunastnicy, gdzie większość tej witaminy jest wychwytywana ponownie przez IF. Witamina B₁₂ magazynowana jest w wątrobie; w krążeniu wrotnym występuje jako transkobalamina I i II.

Zapasy witaminy B₁₂ gromadzone są w wątrobie już w okresie płodowym. Dziecko rodzi się z zapasami tej witaminy wystarczającymi na 6–8 miesięcy (ok. 25 μg), pod warunkiem że matka nie miała niedoboru cyjanokobalaminy podczas ciąży. W przypadku niedoboru witaminy B₁₂ u kobiety ciężarnej płód gromadzi znacznie mniejsze zapasy tej witaminy (poniżej 5 μg) i w konsekwencji narażony jest na rozwój poważnych objawów neurologicznych.

Wśród przyczyn niedoboru witaminy B₁₂ u dzieci wymienia się:

•  niską podaż witaminy w diecie

− dieta wegańska u dziecka,

− karmienie dziecka mlekiem matki z niedoborem witaminy B12,

− zaburzenia trawienia (niedostateczne wydzielanie enzymów trzustkowych, mukowiscydoza);

• niedobór/brak czynnika wewnętrznego (IF)

− dziecięca forma choroby Addisona–Biermera (wrodzony izolowany brak IF, dziedziczenie autosomalne recesywne, prawidłowa czynność wydzielnicza żołądka, brak przeciwciał przeciw IF i komórkom okładzinowym żołądka),

− młodzieńcza forma choroby Addisona–Biermera (izolowany brak IF, zanik błony śluzowej żołądka, achlorhydria, obecność przeciwciał przeciwko IF i komórkom okładzinowym żołądka, współistnienie zaburzeń endokrynologicznych),

− stan po resekcji żołądka (całkowity brak IF);

• nieprawidłowe wiązanie witaminy B₁₂ z IF

− niewydolność trzustki powodująca zaburzenie uwalniania kobalaminy z kompleksu z transkobalaminą;

•  zaburzenia wchłaniania i nieprawidłowości składu mikrobiomu jelitowego

− choroby zapalne jelita cienkiego,

− stan po przebytym NEC lub resekcji jelita cienkiego,

− zespół rozrostu bakteryjnego (nadmierny rozplem drobnoustrojów fizjologicznie kolonizujących jelito grube w obrębie jelita cienkiego, powodujący upośledzenie wchłaniania witaminy B₁₂),

− zakażenia pasożytnicze (tasiemczyca, lamblioza), zakażenie Helicobacter pylori,

− choroba trzewna (rzadko),

− uszkodzenie jelita cienkiego po radioterapii jamy brzusznej,

− zespół Imerslund–Gräsbecka (rzadko występujący autosomalnie recesywny zespół genetyczny związany ze zmniejszonym wychwytem witaminy B12 w jelicie cienkim przez receptory dla kompleksu IF – witamina B₁₂);

• polekowe zaburzenia wchłaniania witaminy B₁₂ (rzadko). Powszechne dziś nadużywanie inhibitorów pompy protonowej może powodować znaczne zmniejszenie wchłaniania witaminy B₁₂ – zarówno u dzieci, jak i matek karmiących. Inne leki upośledzające wchłanianie witaminy B₁₂ (kwas paraaminosalicylowy, metformina, kolchicyna, preparaty potasu o powolnym uwalnianiu) są rzadko stosowane u pacjentów pediatrycznych;

• rzadko występujące wrodzone nieprawidłowości transportu lub metabolizmu wewnątrzkomórkowego witaminy B₁₂

− niedobór transkobalaminy II (defekt ujawnia się we wczesnym okresie niemowlęcym wymiotami, biegunką, zaburzeniem połykania, owrzodzeniami w jamie ustnej, nawracającymi zakażeniami i skłonnością do zakażeń z towarzyszącą niedokrwistością megaloblastyczną, neutropenią oraz małopłytkowością),

− hiperhomocysteinemia, m.in. mutacje genów kodujących β-syntazę cystationinową (homocystynuria) i reduktazę 5,10-metylenotetrahydrofolianową (MTHFR),

− acyduria metylomalonowa.

Objawy kliniczne

Niedobór witaminy B12 rzadko stanowi przyczynę niedokrwistości w populacji pediatrycznej. Z uwagi na fakt, że objawy neurologiczne niedoboru mogą znacznie wyprzedzać pojawienie się objawów hematologicznych, rozpoznanie bywa trudne, czego konsekwencją jest opóźnione wdrożenie leczenia. Obraz kliniczny schorzenia został opisany w części dotyczącej niedokrwistości megaloblastycznych. W przypadku niedoboru witaminy B₁₂ objawy mogą niekiedy wskazywać na ostrą białaczkę (nawracające infekcje, osłabienie, bladożółte, cytrynowe zabarwienie powłok skórnych, skaza krwotoczna, powiększenie wątroby i śledziony) lub zespół wykrzepiania śródnaczyniowego.

Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy niehematologiczne niedoboru witaminy B₁₂, takie jak zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, zaparcia, biegunki, ciemnoczerwone zabarwienie, pieczenie i bolesność języka) oraz objawy neurologiczne (drażliwość, defekty poznawcze, zaburzenia świadomości, parestezje, zaburzenia chodu, osłabienie siły mięśniowej, zaburzenia czucia, spastyczność, drgawki).

Diagnostyka

Objawy hematologiczne niedoboru witaminy B₁₂ wynikają z upośledzenia wytwarzania erytroblastów oraz ich przedwczesnego niszczenia w szpiku (nieefektywna erytropoeza), a także ze skrócenia czasu przeżycia nieprawidłowych krwinek czerwonych.

W morfologii krwi stwierdza się niedokrwistość makrocytarną, retikulocytoza jest niska. W rozmazie krwi obwodowej zazwyczaj obserwuje się anizocytozę, poikilocytozę oraz bardzo charakterystyczną hipersegmentację jąder granulocytów. W przypadku głębokiego i przewlekłego niedoboru witaminy B₁₂ może pojawić się także małopłytkowość i neutropenia. W badaniu szpiku kostnego typowa jest odnowa megaloblastyczna; prekursory granulocytów są zazwyczaj większe niż prawidłowe (metamielocyty i pałeczki olbrzymie); szpik jest bogatokomórkowy. Należy podkreślić, że w razie współistnienia niedoboru żelaza (np. u dzieci nieprawidłowo żywionych) średnia objętość krwinki może być prawidłowa.

Stężenie witaminy B₁₂ w surowicy krwi jest obniżone, niejednokrotnie do poziomu poniżej progu wykrywalności. Odnotowuje się także podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy krwi oraz zwiększone wydalanie kwasu metylomalonowego w moczu. Warto jednocześnie podkreślić, że stężenie homocysteiny wzrasta również przy niedoborze kwasu foliowego i witaminy B₆, co należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej.

U części dzieci stwierdza się cechy hemolizy: zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), obniżone stężenie haptoglobiny oraz podwyższone stężenie bilirubiny pośredniej. Objawy te są wynikiem nieefektywnej erytropoezy oraz skrócenia czasu przeżycia krwinek czerwonych.

W każdym przypadku rozpoznania niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂ należy dążyć do ustalenia podłoża schorzenia; w wybranych przypadkach konieczne może się okazać przeprowadzenie diagnostyki genetycznej.

Profilaktyka i leczenie niedoboru witaminy B₁₂

Profilaktyka niedoboru witaminy B12 u dzieci powinna rozpoczynać się już w czasie życia płodowego. Kluczowe znaczenie w tym aspekcie ma systematyczna ocena morfologii krwi u kobiet ciężarnych; szczególną uwagę zwrócić należy na objętość krwinki czerwonej (MCV). W przypadku stwierdzenia niedokrwistości makrocytarnej u ciężarnej bezwzględnie konieczna jest pogłębiona diagnostyka w kierunku niedoboru witaminy B₁₂, a w razie potwierdzenia niedoboru – szybkie wdrożenie substytucji i regularne kontrole parametrów hematologicznych.

Pod obserwacją autorki pozostaje dziewczynka, której matka w trakcie ciąży miała rozpoznaną głęboką niedokrwistość oraz małopłytkowość; z tego powodu kilkukrotnie otrzymała transfuzje koncentratu krwinek czerwonych. Dziecko zostało skierowane w 7. mż. na oddział hematologii dziecięcej z podejrzeniem białaczki (niedokrwistość, małopłytkowość, agranulocytoza), w badaniu przedmiotowym zwracały uwagę liczne objawy neurologiczne (uogólniona wiotkość, znaczne opóźnienie rozwoju). W morfologii krwi stwierdzono znaczną makrocytozę oraz hipersegmentację jąder granulocytów. Stężenie witaminy B12 w surowicy krwi było nieoznaczalne. Po włączeniu substytucji uzyskano szybką poprawę parametrów hematologicznych. Niestety, objawy uszkodzenia układu nerwowego okazały się nieodwracalne.

W okresie niemowlęcym podstawowe znaczenie dla profilaktyki niedoboru witaminy B₁₂ ma dobrze zbilansowana dieta. Zawartość witaminy w mleku matki po 6. mż. dziecka nie wystarcza do pokrycia zapotrzebowania, w związku z czym konieczne jest stopniowe rozszerzanie diety zgodnie z aktualnym schematem żywienia. Należy pamiętać o konieczności przeprowadzenia dokładnego wywiadu dotyczącego sposobu odżywiania matki. Dzieci matek stosujących diety wegetariańskie/wegańskie wymagają zazwyczaj suplementacji witaminy B₁₂.

Strategia postępowania terapeutycznego w niedoborze witaminy B12 uzależniona jest od podłoża schorzenia. W dużej części schorzeń leczenie musi być prowadzone przez całe życie (np. niedokrwistość Addisona–Biermera, wrodzone nieprawidłowości transportu witaminy). W przypadku przyczyn odwracalnych (np. niedobory polekowe, wynikające ze stanów zapalnych jelit, z zakażeń pasożytniczych) witaminę należy podawać do ustąpienia schorzenia leżącego u podłoża niedoboru.

Istnieje wiele schematów dawkowania witaminy B₁₂. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) u dzieci z niedokrwistością i objawami neurologicznymi lek podaje się domięśniowo lub głęboko podskórnie w dawce dostosowanej do wieku:

• do 3. rż.: 100 do 200 μg/tydzień,

• 3.–7. rż.: 200 do 500 μg/tydzień,

• 7.–18. rż.: 500 do 1000 μg/tydzień.

Inny schemat zakłada następujące dawkowanie:

• 0,2 μg/kg mc. przez 2 dni,

• 1000 μg/dobę przez 2–7 dni,

• 100 μg/tydzień przez miesiąc, a następnie100 μg/miesiąc jako leczenie podtrzymujące.

W niedokrwistości Addisona–Biermera dawkowanie jest następujące: 250 μg 2 razy w tygodniu przez 2–4 tygodnie, a następnie leczenie podtrzymujące: 100–250 μg raz w miesiącu przez całe życie.

Należy zdawać sobie sprawę z faktu, że pozajelitowa podaż jakiegokolwiek leku w istotny sposób pogarsza komfort życia dziecka i jego rodziców, szczególnie w przypadku konieczności prowadzenia terapii przez całe życie. U części chorych można z powodzeniem zastosować leczenie doustne bardzo wysokimi dawkami witaminy B₁₂, gdyż ok. 1–5% tej witaminy wchłania się w jelicie dzięki procesowi dyfuzji. Dostępnych jest wiele doustnych preparatów witaminy B₁₂, również z dodatkiem kwasu foliowego. Niestety, wciąż niedostępne na polskim rynku są preparaty złożone zawierające dodatkowo czynnik wewnętrzny.

Dowodem skuteczności zastosowanej substytucji jest wzrost retikulocytozy oraz zmniejszenie MCV, które obserwuje się już po 4–5 dniach leczenia. Przyrost stężenia hemoglobiny i liczby erytrocytów następuje zazwyczaj po ok. tygodniu terapii, natomiast pełnej normalizacji parametrów hematologicznych można spodziewać się po ok. dwóch miesiącach. Objawy neurologiczne niedoboru witaminy B12 ustępują znacznie wolniej. Pomimo obserwowanej podczas leczenia poprawy część deficytów pozostaje trwała.

Piśmiennictwo

1. Albrecht K., Matysiak M.: Zalecenia dietetyczne w profilaktyce i leczeniu nierozrostowych chorób układu krwiotwórczego. Borgis – Nowa Pediatria 2018, 22(3): 60–66.

2. Gramer G., Hoffmann G.F.: Vitamin B(12) deficiency in newborns and their Mothers – Novel Approaches to Early Detection, Treatment and prevention of a Global Health. Curr. Med. Sci. 2020 Oct, 40(5): 801–809.

3. Matysiak M.: Niedokrwistości – nadal aktualny problem w opiece nad matką i dzieckiem. Family Medicine & Primary Care Review 2014, 16(2): 185–188.

4. Pankiewicz A., Adamowicz-Salach A., Karwacki M. i wsp.: Analiza obrazu klinicznego niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 u dzieci. Borgis – Nowa Pediatria 2019, 23(1): 40–46.

5. Sobocińska-Mirska A.: Niedokrwistości niedoborowe w pierwszym kwartale życia. Borgis – Nowa Pediatria 2007, 3: 71–77.

6. Taylor S., Rampton D.: Treatment of iron deficiency anemia: practical considerations. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2015, 125: 6.

7. Wang M.: Iron deficiency and other type of anaemia in infants and children. American Family Physician 2016, 93(4): 270–278.

37
NIEDOKRWISTOŚCI WTÓRNE

Michał Matysiak, Anna Adamowicz-Salach

Wprowadzenie

Niedokrwistości wtórne to grupa chorób, w których obniżenie stężenia hemoglobiny i/lub liczby krwinek czerwonych związane jest bezpośrednio z procesami patologicznymi, toczącymi się poza układem krwiotwórczym. Tym samym mogą być one elementem innych zespołów chorobowych lub skutkiem działania różnych szkodliwych czynników, takich jak np. leki. Do niedokrwistości wtórnych zaliczane są również niedokrwistości pokrwotoczne.

Niedokrwistości wtórne są na świecie drugą co do częstości przyczyną niedokrwistości, po niedokrwistościach z niedoboru żelaza.

Można je podzielić w zależności od głównej przyczyny chorobowej na:

• niedokrwistości w przebiegu chorób przewlekłych/immunologicznych,

• niedokrwistości występujące w czasie zakażeń,

• niedokrwistości w chorobach nerek,

• niedokrwistości w chorobach endokrynologicznych,

• niedokrwistości w chorobach wątroby,

• niedokrwistości w chorobach nowotworowych.

Niedokrwistości występujące w przebiegu chorób przewlekłych

Do tej grupy chorób należą niedokrwistości, które towarzyszą przewlekłym stanom zapalnym i różnym jednostkom chorobowym, w tym o charakterze autoimmunologicznym, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty uogólniony, zapalne choroby naczyń, nieswoiste zapalenie jelit.

Na wystąpienie niedokrwistości wtórnej składają się:

• nieprawidłowe uwalnianie żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego,

• zaburzenie erytropoezy,

• skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych w wyniku procesu hemolizy.

W przebiegu stanu zapalnego z limfocytów T i monocytów uwalniają się liczne mediatory, a wśród nich interferon γ (IFN-γ), czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), interleukiny 1 i 6 (IL-1, IL-6), które poprzez czynnościowy niedobór żelaza wpływają na zmniejszenie produkcji krwinek czerwonych w szpiku. W przebiegu stanu zapalnego prozapalne cytokiny stymulują bowiem ekspresję genu dla hepcydyny, która hamuje wchłanianie żelaza z dwunastnicy i uwalnianie go z makrofagów. Jednocześnie zwiększona produkcja białek wiążących żelazo – laktoferyny i apoferrytyny – prowadzi do zatrzymania żelaza w makrofagach. W nerkach zmniejsza się wytwarzanie erytropoetyny, a w szpiku, wskutek zmniejszonej ekspresji receptorów, dochodzi do upośledzenia odpowiedzi linii czerwonokrwinkowej na erytropoetynę. Zaburzone jest także różnicowanie i proliferacja progenitorowych komórek linii erytropoetycznej. Skrócenie czasu przeżycia erytrocytów spowodowane jest przez przedwczesne ich niszczenie i wzmożoną fagocytozę.

W reumatoidalnym zapaleniu stawów spotyka się zazwyczaj mierną niedokrwistość z hemoglobiną poniżej 10 g/dl. W przebiegu tocznia rumieniowatego do niedokrwistości wtórnej może prowadzić obecność przeciwciał skierowanych do krwinek czerwonych, przez co czas przeżycia krwinek czerwonych ulega skróceniu. W większości przypadków niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych ma charakter niedokrwistości normochromicznej i normocytowej. Rzadziej jest ona niedobarwliwa z obniżonym stężeniem żelaza w surowicy, a także obniżoną zdolnością wiązania żelaza.

Do tego dołączać się mogą utajone krwawienia z przewodu pokarmowego związane z leczeniem salicylanami i kortykosteroidami, jak również stany niedoboru kwasu foliowego.

Leczenie

Zasadniczą poprawę uzyskuje się w wyniku skutecznego leczenia choroby podstawowej. W okresie nasilenia procesu chorobowego pewną poprawę wykładników czerwonokrwinkowych można uzyskać przez pozajelitowe podawanie żelaza.

Niedokrwistości występujące w przebiegu zakażeń

Ostre zakażenia wirusowe, bakteryjne, grzybicze, a także pasożytnicze mogą być przyczyną wystąpienia niedokrwistości. Decyduje tu kryterium czasu. Jeżeli zakażenie u dzieci starszych trwa ponad miesiąc, a u niemowląt nawet krócej, należy zawsze liczyć się z możliwością wystąpienia niedokrwistości. Jej nasilenie zależy zarówno od możliwości wyrównawczych ustroju, jak i od rodzaju infekcji oraz czasu jej trwania. Niedokrwistość towarzysząca zakażeniom ma najczęściej charakter normobarwliwy normocytarny lub niedobarwliwy normocytarny. Znacznie rzadziej może być ona niedobarwliwa mikrocytarna.

Cechy niedobarwliwości często poprzedzają mikrocytozę, co odróżnia ten stan od niedokrwistości z niedoboru żelaza.

We krwi obwodowej stwierdza się obniżenie stężenia żelaza w surowicy, obniżoną zdolność jego wiązania i zwiększenie stężenia ferrytyny. W szpiku zmniejsza się liczba syderoblastów, zwiększa się ilość żelaza w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Choć całkowity obrót żelaza w przebiegu zakażeń jest zwiększony, jego reutylizacja jest wyraźnie mniejsza. W niektórych schorzeniach jedynie 40% żelaza z rozpadłych krwinek czerwonych wykorzystywane jest ponownie w erytropoezie. Dla porównania u osób zdrowych reutylizacja żelaza obejmuje 55–70% żelaza.

Spłaszczone krzywe stężenia żelaza po obciążeniu doustnym wskazują na nadmierne wychwytywanie tego pierwiastka przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, gdzie zostaje ono zablokowane na czas trwania zakażenia.

Wśród innych przyczyn niedokrwistości towarzyszącej zakażeniom można wymienić zaburzenia erytropoezy oraz wzmożoną hemolizę. Jest ona spowodowana przez szkodliwe czynniki zewnętrzne, takie jak toksyny bakteryjne, jady czy przeciwciała towarzyszące zakażeniom zarówno wirusowym, jak i bakteryjnym. Czasami bezpośrednią przyczyną hemolizy są leki, na przykład niektóre antybiotyki stosowane podczas leczenia zakażenia.

W nielicznych przypadkach w przebiegu zakażeń może dochodzić do uszkodzenia śródbłonka naczyń i powstania zespołu wewnątrznaczyniowego wykrzepiania, co również prowadzi do niedokrwistości.

Uważa się, że spośród wymienionych powyżej czynników wpływających na rozwój niedokrwistości w przebiegu zakażeń główna rola przypada zaburzeniom erytropoezy. W szpiku stwierdza się zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego lub obecność cech zahamowania dojrzewania przy normalnej lub nawet zwiększonej liczbie erytroblastów. Prozapalne cytokiny mają negatywny wpływ na ekspresję erytropoetyny oraz prowadzą do braku wrażliwości receptorów obecnych na progenitorach krwinek czerwonych na erytropoetynę.

W wyniku zakażenia może dojść do niedoboru kwasu foliowego i witaminy B₆. Należy podkreślić, że szczególnie wiele uwagi trzeba poświęcić dzieciom w wieku 6–24 miesięcy, z licznymi nawracającymi zakażeniami w wywiadzie. Fizjologicznie istnieje u nich bowiem utajony niedobór żelaza. Nawracające zakażenia doprowadzić mogą do głębokiej syderopenii wymagającej leczenia preparatami żelaza.

Leczenie

Leczenie niedokrwistości towarzyszącej zakażeniom stosowane jest jedynie w ciężkich przypadkach. Czasem mogą być konieczne transfuzje preparatu krwinek czerwonych lub substytucja żelaza.

W większości przypadków niedokrwistość jest łagodna i po wyleczeniu zakażenia wyrównuje się samoistnie.

Niedokrwistość w przebiegu chorób nerek

Niedokrwistość w przebiegu chorób nerek jest przede wszystkim związana z przewlekłą niewydolnością nerek, zwłaszcza w jej schyłkowym okresie. Jest ona także obecna w przebiegu ostrych nefropatii. Stopień nasilenia niedokrwistości zależy od zakresu uszkodzenia nerek.

Znaczne obniżenie stężenia hemoglobiny oraz hematokrytu jest widoczne, gdy czynność nerek obniża się do ok. 30% normy. Niedokrwistość w przebiegu chorób nerek jest na ogół bardzo znaczna. Jej patogeneza jest złożona. Wystąpienie niedokrwistości zależy przede wszystkim od niedostatecznej produkcji lub całkowitego zahamowania wytwarzania erytropoetyny z następowym upośledzeniem czynności krwiotwórczej szpiku.

Dodatkowo u pacjentów z takimi objawami obserwuje się wzmożoną hemolizę i straty krwi, które doprowadzają do niedoboru żelaza, a także niedobory aminokwasów, białek, kwasu foliowego i witamin. Na zahamowanie czynności erytropoetycznej szpiku u chorych z chorobami nerek wpływają też czynniki biochemiczne, o czym świadczy tendencja do ustępowania niedokrwistości po zastosowaniu dializoterapii, u chorych, u których nie podwyższył się poziom erytropoetyny. Przyczyną hemolizy są zmiany metaboliczne w krwinkach czerwonych. Zmniejszona jest też aktywność ATP-azy. Dochodzi do zaburzeń w transporcie elektrolitów, co prowadzi do uszkodzenia błony komórkowej krwinki czerwonej. Dodatkowo u pacjentów z chorobami nerek stwierdzono zaburzenia cyklu pentozowego i glikolizy, obniżenie zawartości zredukowanego glutationu i zwiększoną wrażliwość erytrocytów na czynniki utleniające. Te niepełnowartościowe krwinki czerwone łatwiej niż zdrowe erytrocyty ulegają mechanicznym uszkodzeniom w zmienionych chorobowo naczyniach włosowatych nerek. Następnie zostają zniszczone w śledzionie.

W ostrych i przewlekłych chorobach nerek zwiększa się skłonność do krwawień, co pogłębia straty krwi. Skaza krwotoczna łączy się z małopłytkowością, uszkodzeniem śródbłonka naczyń krwionośnych przez toksyczne metabolity, a także z zaburzeniem czynności płytek polegającym na zaburzeniu agregacji i adhezji. Spotyka się również zaburzenia aktywności czynników krzepnięcia związane z nadmiarem lub niedoborem niektórych czynników osoczowych. Konieczność częstego wykonywania badań diagnostycznych powoduje kolejne straty krwi przyczyniające się do nasilenia niedokrwistości. Dodatkowo niedobór żelaza pogłębiony jest przez zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym oraz zmniejszoną podaż w pokarmach z powodu konieczności stosowania odpowiedniej diety. W zespołach nerczycowych należy brać pod uwagę znaczne straty transferyny, co powoduje obniżenie zdolności wiązania żelaza i zaburzenia w jego transporcie.

U chorych dializowanych występują przede wszystkim niedobory witaminy B₆, kwasu foliowego, białek i aminokwasów.

W ostrych chorobach nerek obserwuje się zwykle łagodnie przebiegające niedokrwistości spowodowane zwiększeniem objętości osocza, a tym samym rozcieńczenie krwi, przez co obniżeniu ulegają zarówno stężenie hemoglobiny, jak i hematokryt.

Leczenie

Leczenie niedokrwistości w przebiegu chorób nerek wiąże się przede wszystkim z leczeniem choroby podstawowej. Uszkodzenie szpiku w przewlekłej niewydolności nerek może ustąpić po zastosowaniu hemodializ.

Stosowanie preparatów żelaza pozwala na uzupełnienie jego niedoboru po stratach krwi. Niedobór kwasu foliowego i witaminy B6 powinien być korygowany doustnie. Wskazane jest stosowanie erytropoetyny. Preparaty krwinek czerwonych przetacza się jedynie z powodu bezwzględnych wskazań, gdyż niosą one za sobą ryzyko hemosyderozy wtórnej oraz zakażeń.

Zasadniczy sposób leczenia niedokrwistości w przewlekłej niewydolności nerek wiąże się z wykonaniem zabiegu transplantacji.

Niedokrwistość w chorobach wątroby

Niedokrwistość w chorobach wątroby występuje jako reakcja na sam proces dziejący się w wątrobie lub może zaistnieć w efekcie powikłań po chorobie wątroby, tak jak ma to miejsce po wirusowym zapaleniu wątroby. Wskutek działania czynników immunologicznych lub toksycznych dochodzi do ciężkiej niedokrwistości związanej z wybiórczym uszkodzeniem układu czerwonokrwinkowego lub, co obserwuje się częściej, z aplazją szpiku.

W marskości wątroby niedokrwistość ma często charakter hemolityczny. Do uszkodzenia błony komórkowej erytrocytów i zmiany ich kształtu dochodzi wskutek zaburzeń przemiany kwasów żółciowych oraz nadmiaru cholesterolu.

W chorobie Wilsona niedokrwistość ma także charakter hemolityczny. Nadmiar miedzi prowadzi do uszkodzenia białek błony komórkowej erytrocytów, methemoglobinemii i zaburzeń w zakresie aktywności enzymów glikolitycznych, co w efekcie prowadzi do skrócenia czasu przeżycia krwinek czerwonych.

Do rozwoju niedokrwistości w zespole nadciśnienia żyły wrotnej (zespół Bantiego), przebiegającego z uszkodzeniem wątroby, przyczyniają się krwawienia z żylaków przełyku i przewodu pokarmowego. Powtarzające się krwawienia prowadzą także do niedoborów żelaza w ustroju. Równocześnie chorobie tej towarzyszy hipersplenizm, co wskazuje na wzmożone niszczenie krwinek czerwonych.

Stan czynnościowy wątroby ma duże znaczenie dla prawidłowej przemiany i magazynowania kwasu foliowego. Wydalanie folianów u chorych z uszkodzoną czynnością wątroby jest 10-krotnie większe niż u ludzi zdrowych.

Niedobory kwasu foliowego w chorobach wątroby mogą być także spowodowane przez dietę i wiązać się ze zmniejszonym jego dowozem w pokarmach. Niedokrwistość w tych stanach ma charakter makrocytarny z odnową megaloidalną lub megaloblastyczną w szpiku.

Choroby wątroby zaburzają hemostazę poprzez wpływ na wewnątrz- i zewnątrzpochodny mechanizm krzepnięcia krwi. Powoduje to powikłania krwotoczne, a więc przyczynia się do pogłębienia/powstania niedokrwistości z powodu utraty krwi.

Leczenie

Leczenie niedokrwistości wtórnej w przebiegu chorób wątroby jest bezpośrednio związane z ustąpieniem choroby podstawowej.

Niedokrwistość w przebiegu niedoczynności tarczycy

Obniżenie przemiany materii w niedoczynności tarczycy prowadzi do zmniejszenia produkcji erytropoetyny i w konsekwencji powoduje zahamowanie krwiotworzenia. Niedokrwistość jest zazwyczaj normobarwliwa i normocytarna. Stwierdzenie niedokrwistości niedobarwliwej dodatkowo świadczy o zaburzeniu wchłaniania żelaza, co czasem towarzyszy niedoczynności tarczycy lub koincydencji tych stanów chorobowych, niedoboru żelaza i niedoczynności tarczycy.

Zarówno we wrodzonej, jak i w nabytej niedoczynności tarczycy mogą występować niedobory kwasu foliowego oraz witaminy B₁₂.

Stwierdzano także zmniejszenie aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej w krwinkach czerwonych z obecnością nieprawidłowych erytrocytów, czemu nie towarzyszy hemoliza.

Wystąpienie u dziecka z niedoczynnością tarczycy niedokrwistości makrocytarnej z megaloblastyczną odnową w szpiku w przebiegu niedoboru witaminy B12 powinno nasuwać podejrzenie choroby autoimmunologicznej z obecnością przeciwciał przeciw komórkom okładzinowym żołądka (niedokrwistość złośliwa typu Addisona–Biermera) i przeciw tarczycy.

Niedokrwistość w przebiegu niedoczynności przysadki

Do niedokrwistości wtórnej dochodzi jedynie w przypadkach niewydolności przedniego płata przysadki. Jest to zazwyczaj niedokrwistość normobarwliwa i normocytowa z obniżeniem liczby retikulocytów i hipoplazją układu czerwonokrwinkowego.

Zastosowanie hormonu wzrostu i ACTH ma korzystny wpływ na poprawę obrazu krwi i szpiku.

Niedokrwistość w chorobach nowotworowych

Wtórna niedokrwistość występuje najczęściej w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego, takich jak białaczki, nieziarnicze chłoniaki złośliwe, plazmocytoma. Tłumaczy się to bezpośrednią supresją układu krwiotwórczego przez nowotworowy klon komórek, w następstwie którego dochodzi do zaniku prawidłowego utkania szpiku.

Niedokrwistość w przebiegu nowotworów należy do najczęstszych zaburzeń hematologicznych. Stopień nasilenia niedokrwistości zależy od rodzaju choroby nowotworowej, stanu pacjenta i czasu trwania intensywnej chemioterapii, a także występowania i przebiegu powikłań, jakim są różnego rodzaju zakażenia. Przyjęło się określenie „niedokrwistość nowotworowa” (cancer related anemia) dla anemii o przewlekłym przebiegu, wykazującej podobieństwo do niedokrwistości w przewlekłych zakażeniach i chorobach reumatoidalnych. Podobieństwo wynika z podobnego patomechanizmu niedokrwistości spowodowanego przez rozwijającą się chorobę nowotworową. Dodatkowo niedokrwistość w przebiegu chorób nowotworowych może być spowodowana utratą krwi, a także wzmożonym niszczeniem krwinek czerwonych.

W przebiegu ostrych krwawień niedokrwistość na charakter normobarwliwy.

Przy powtarzających się krwawieniach o mniejszym nasileniu może dojść do niedokrwistości mikrocytarnej niedobarwliwej z niedoboru żelaza.

Niedokrwistość z powodu przewlekłych, utajonych krwawień występuje częściej u dorosłych z chorobami nowotworowymi niż u dzieci.

W przebiegu nowotworów zwykle nie stwierdza się niedoboru żelaza mimo obecności zmian morfologicznych, czasem sugerujących brak tego pierwiastka.

W wyniku aktywacji układu odpornościowego przez nowotwory dochodzi do zwiększonego wytwarzania cytokin w postaci interferonu γ, TNF-α i IL-1. Wymienione czynniki prowadzą do zaburzeń w metabolizmie żelaza, a zwłaszcza wykorzystania żelaza dla erytropoezy. Dochodzi do zmniejszenia liczby receptorów transferyny i słabego ich powiązania z transferyną. Jednocześnie jednojądrzaste makrofagi będące pod wpływem interferonu γ wykazują obniżoną zdolność uwalniania żelaza, co wpływa na osłabienie jego inkorporacji do krwinek czerwonych. Również wzrost stężenia białka ostrej fazy, alfa-1-antytrypsyny, upośledza erytropoezę przez blokowanie wiązań z receptorami transferyny. Badania izotopowe wykazały upośledzenie wykorzystania żelaza przez układ krwiotwórczy i jego zablokowanie w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Stwierdzano również wzmożone niszczenie krwinek czerwonych w śledzionie. Skrócenie czasu przeżycia erytrocytów nie zawsze znajdowało odzwierciedlenie w badaniach dodatkowych.

Zwiększony rozpad krwinek czerwonych w śledzionie spowodowany jest przez nadczynność śledziony i wzmożone niszczenie niepełnowartościowych krwinek wytworzonych w szpiku w przebiegu choroby nowotworowej. Stany takie określa się mianem utajonej niedokrwistości hemolitycznej. Skrócenie czasu przeżycia krwinek czerwonych jest także związane z niekorzystnym wpływem IL-1 i TNF-α. Najprostszym mechanizmem wyjaśniającym przyczynę niedokrwistości jest rozrost nowotworu w szpiku i zanik prawidłowego utkania czerwonokrwinkowego.

W niektórych przypadkach chorób nowotworowych niedokrwistość spowodowana jest hipoplazją lub aplazją szpiku bez obecności w nim komórek nowotworowych. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z nowotworami układu krwiotwórczego, stwierdza się względny niedobór erytropoetyny.

U większości chorych niedokrwistość wywołują mechanizmy mieszane, które w zależności od zaawansowania nowotworu i przewagi jednego z nich warunkują nasilenie i charakter niedokrwistości. Należy również podkreślić rolę czynników immunologicznych. U chorych dochodzi do wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciw erytrocytom/erytroblastom i w konsekwencji prowadzi to do niedokrwistości autoimmunohemolitycznej.

W niektórych typach chłoniaków (chłoniak z komórek T) zaznacza się hamujący erytropoezę wpływ limfocytów supresorowych.

Do czynników powodujących niedokrwistość należy także zniszczenie komórek podścieliska szpiku, gdyż uniemożliwiona jest wtedy prawidłowa hemopoeza. W przebiegu chorób nowotworowych niedokrwistość wtórna jest wynikiem współdziałania wielu czynników. Są nimi:

• straty krwi w przebiegu krwawień, zwłaszcza z powodu małopłytkowości w trakcie leczenia cytostatykami,

• aktywacja systemu odpornościowo-zapalnego: wzrost stężenia cytokin, takich jak IFN-, TNF-α, IL-1, -1 antytrypsyny, i ich supresyjny wpływ na komórki progenitorowe CFU-E,

• upośledzona utylizacja i przemiana żelaza,

• zwiększona hemoliza krwinek czerwonych,

• niedobór erytropoetyny.

Leczenie

W leczeniu stosuje się przetoczenia preparatów krwinek czerwonych, płytek, osocza. Przetoczenia ograniczone są tylko do cięższych niedokrwistości, szczególnie w początkowym okresie choroby, zanim cytostatyki nie opanują rozrostu nowotworowego. W okresach pancytopenii polekowej szeroko stosowane są hemopoetyczne czynniki wzrostu.

Oddzielnym problemem jest stosowanie erytropoetyny. W kwestii jej skuteczności i ewentualnych powikłań zdania są podzielone. Należy podkreślić, że ustąpienie niedokrwistości nowotworowej obserwuje się zwykle wraz z poprawą w zakresie choroby podstawowej.

Piśmiennictwo

1. Adamowicz-Salach A.: Standardy diagnostyki niedokrwistości. Pediatr. Dypl. 2019(5): 54–59.

2. Baker R.D., Greer F.R.: Diagnosis and Prevention of Iron Deficiency and Iron-Deficiency Anemia in Infants and Young Children (0–3 Years of Age). Pediatrics. 2010, 126: 1040–1050.

3. Davis S.L., Littlewood T.J.: The investigation and treatment of secondary anaemia. Blood Rev. 2012(26): 65–71.

4. Donderski R., Kardymowicz A., Manitius J.: Niedokrwistość nerkopochodna. Wybrane aspekty diagnostyki i terapii. Choroby Serca i Naczyń 2009, 6(2): 82–93.

5. Jackowska T., Wójtowicz J.: Niedokrwistość chorób przewlekłych. Postępy Nauk Medycznych, t. XXVII, nr 10B, 2014: 33–36.

6. Matysiak M.: Hematologia w praktyce pediatrycznej, PZWL 2002.

7. Matysiak M.: Niedokrwistości – nadal aktualny problem w opiece nad matką i dzieckiem. Family Medicine & Primary Care Review 2014, 16(2): 186.

8. Matysiak M.: Rola lekarza rodzinnego w profilaktyce i leczeniu niedokrwistości u dzieci. Klin. Pediatr. 1999, 3(5): 5099–5101.

9. Matysiak M., Adamowicz A.: Wrodzone niedokrwistości hemolityczne. Acta Haematologica Polonica 2009, 40(2): 455–462.

10. Ochocka M., Matysiak M.: Niedokrwistości wieku dziecięcego. PZWL 2000.

11. Podolak-Dawidziak M., Dwilewicz-Trojaczek J.: Kliniczne znaczenie niedokrwistości towarzyszącej chorobie nowotworowej. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2005, 1(4): 211–216.

12. Radziwon P., Krzakowski M., Ewa Kalinka-Warzocha E. i wsp.: Niedokrwistość u chorych na nowotwory – zalecenia grupy ekspertów. Onkologia w Praktyce Klinicznej – Edukacja 2017, 3(5): 226–235.

13. Sułek K.: Niedokrwistości w przewlekłych stanach zapalnych, w: Wielka Interna (red. A. Antczak, M. Myśliwiec, P. Pruszczyk), t. Hematologia (red. A. Dmoszyńska). Medical Tribune, Warszawa 2011.

14. Sułek K., Torska A.: Jak uniknąć błędów w codziennej praktyce w postępowaniu z chorym na niedokrwistość? Postępy Nauk Medycznych, t. XXIV, nr 7, 2011: 616–626.

15. Theurl I., Aigner E., Theurl M. i wsp.: Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood 2009, 113: 5277–5286.

16. Więcek A., Dębska-Ślizień A., Durlik M. i wsp.: Zasady leczenia niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego. Forum Nefrologiczne 2015, 8(2): 110–121.

38
WRODZONE NIEDOKRWISTOŚCI DYSERYTROPOETYCZNE

Anna Adamowicz-Salach

Definicja

Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne (congenital dyserytropoietic anemia, CDA) to grupa rzadkich chorób, które charakteryzuje niedokrwistość bez adekwatnego wzrostu liczby retikulocytów, wzmożona nieefektywna erytropoeza, obecność nieprawidłowych, wielojądrzastych erytroblastów w szpiku, hemoliza o różnym stopniu nasilenia oraz skłonność do hemosyderozy wtórnej. Rozróżnia się trzy podstawowe typy CDA i kilka podtypów. Cechą charakterystyczną dla wszystkich typów jest niedokrwistość o różnym stopniu nasilenia, od bezobjawowej po najcięższą postać, jaką jest uogólniony obrzęk płodu. Po raz pierwszy obraz kliniczny CDA został przedstawiony w 1951 r. przez Wolff i von Hofe. Następnie w roku 1966 Crookston użył terminu „wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna”. W 1968 r. Heimpel i Wendt zaproponowali schemat klasyfikacji CDA. W Polsce po raz pierwszy opisano przypadek chorego z CDA II w latach 90. ubiegłego wieku. Wrodzone niedokrwistości dyserytropoetyczne, jak wynika z niektórych źródeł, występują z częstością 0,5/1 mln ludności, przy czym CDA II z częstością 0,71/1 mln, a CDA I – 0,24/1 mln. W północnej Europie rozpowszechnienie wynosi 0,04/1 mln, w południowej części Europy, zwłaszcza we Włoszech – 2,49/1 mln. Dotychczas opisano ponad 450 przypadków CDA II, ok. 170 przypadków CDA I, 43 przypadki CDA III i 7 przypadków CDA IV.

Etiologia i patogeneza

Główną przyczyną wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej, która należy do niedokrwistości hiporegeneracyjnych, jest nieefektywna erytropoeza z hiperplazją układu czerwonokrwinkowego i z nieswoistymi zmianami dysplastycznymi erytroblastów polichromatycznych. Niedokrwistość ma charakter niedokrwistości normocytarnej lub makrocytarnej. W szpiku dochodzi do niszczenia erytroblastów. Towarzyszy temu pozaszpikowa hemoliza o różnym stopniu nasilenia. U ok. 5% chorych występuje erytropoeza pozaszpikowa. W niedokrwistości dyserytropoetycznej typu I dziedziczenie jest autosomalne recesywne. Za wystąpienie CDA I odpowiedzialna jest najczęściej mutacja w obrębie genu CDAN1 (chr15q15.2), co odpowiada podtypowi CDA Ia. W występującym rzadziej podtypie CDA Ib mutacja ma miejsce w genie C15orf41 (chr15q14). W rozmazie szpiku w mikroskopie świetlnym widoczne są nieliczne erytroblasty dwujądrzaste (3–7%) oraz mostki chromatyny między jądrami. W mikroskopie elektronowym stwierdza się gąbczastą heterochromatynę jądrową, którą określa się mianem „szwajcarskiego sera”.

Za CDA II odpowiada mutacja genu SEC23B (chr20p11.23). Dziedziczenie jest również autosomalne recesywne. W rozmazie morfologicznym szpiku widoczne są liczne zmiany dysplastyczne w postaci erytroblastów dwujądrzastych (10–30%), czasem są to formy wielojądrzaste. W mikroskopie elektronowym w erytroblastach widoczna jest podwójna błona cytoplazmatyczna. W badaniu SDS-PAGE (elektroforez białek w żelu poliakrylamidowym) pasmo białka prążka 3, błony zewnętrznej krwinek czerwonych, jest węższe i charakteryzuje się szybszą ruchliwością elektroforetyczną.

W niedokrwistości dyserytropoetycznej typu III dziedziczenie jest autosomalne dominujące, za co odpowiada mutacja w genie KLF23 (chr15q21). Cechą charakterystyczną dla CDA III jest obecność gigantoblastów z licznymi jądrami (do ok. 12/erytroblast). W mikroskopie elektronowym widoczne są olbrzymie erytroblasty na różnym szczeblu rozwoju z figurami dysplastycznymi w postaci płatowatych jąder, ze szczelinami w obrębie heterochromatyny, cysternami, figurami mielinowymi w cytoplazmie i mitochondriami przeładowanymi żelazem (tabela 38.1).

Zmianom w obrębie szpiku towarzyszy niedokrwistość o różnym stopniu nasilenia, od łagodnej do ciężkiej. W krwi obwodowej stwierdza się obniżone stężenie hemoglobiny oraz zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, erytrocyty są normocytarne lub makrocytarne. W rozmazie krwi obwodowej stwierdza się nasiloną poikilocytozę i anizocytozę. W krwinkach czerwonych obecne są nakrapiania zasadochłonne w postaci drobnych, rozsianych ziarenek. Pojawiają się też krwinki w kształcie łzy, sferocyty, owalocyty, eilptocyty oraz pojedyncze erytroblasty. Czas przeżycia krwinek czerwonych jest nieznacznie skrócony, zwłaszcza w CDA II. W badaniach biochemicznych stwierdza się zwiększone stężenie bilirubiny i dehydrogenzy mleczanowej, a także brak lub niskie stężenie haptoglobin. Stężenie żelaza jest podwyższone, zwiększona jest aktywność receptora transferyny i znacznie podwyższone stężenie ferrytyny.

TABELA 38.1. Klasyfikacja CDA

CDA

(typ)

I

II

III

Typ rodzinny
lub sporadyczny

Warianty

Dziedziczenie

AR

AR

AD/zmienne

AR

Gen

CDAN1 (chr15q15.2)

C15orf41 (chr15q14)

SEC23B (chr20p11.23)

KLF23 (chr15q21)

Erytrocyty

MCV↑

normocyty

MCV↑

MCV↑

Erytroblasty

Megaloblastyczne

Normoblastyczne

Megaloblastyczne

Megaloblastyczne

Mikroskop świetlny

3–7% paraerytroblasty, międzyjądrowe mostki chromatyny

10–30% para- erytroblasty, rzadko erytroblasty wielojądrzaste

Gigantoblasty wielojądrzaste (do 12 jąder)

Cechy
CDA I/CDA II

Mikroskop elektronowy

Gąbczasta struktura chromatyny

Podwójna błona cytoplazmatyczna

Komórki olbrzymie, szczeliny, cysterny

–

AR – dziedziczenie autosomalne recesywne, AD – dziedziczenie autosomalne dominujące.

W przebiegu wrodzonych niedokrwistości dyserytropoetycznych obserwuje się zwiększoną skłonność do przeładowania żelazem, co stanowi również najbardziej obciążające powikłanie. Jest to z jednej strony spowodowane wzmożoną, a jednocześnie nieefektywną erytropoezą, z drugiej strony – koniecznością regularnych przetoczeń preparatów krwinek czerwonych i występowaniem objawów hemolizy. Dysregulacja prowadzi do obniżenia stężenia hepcydyny, w wyniku czego zwiększa się absorpcja żelaza w przewodzie pokarmowym i dochodzi do odkładania tego pierwiastka w narządach wewnętrznych. Pojawiają się cechy hemosyderozy wtórnej, które stwierdza się u ponad 80% chorych z CDA.

Objawy

Wrodzoną niedokrwistość dyserytropoetyczną wykrywa się najczęściej w pierwszej dekadzie życia, choć u części pacjentów, zwłaszcza z łagodną postacią choroby, diagnoza jest stawiana w wieku dojrzałym. Choroba ma charakter heterogenny, od asymptomatycznej postaci do ciężkiej niedokrwistości. W obrazie klinicznym CDA, w pierwszych tygodniach życia, obserwuje się niedokrwistość różnego stopnia i nasiloną żółtaczkę.

Hiperbilirubinemia występuje u ponad 60% noworodków z CDA II. Niejednokrotnie z powodu głębokiej niedokrwistości niezbędna jest uzupełniająca transfuzja koncentratu krwinek czerwonych. W badaniu fizykalnym, zwłaszcza w CDA I, stwierdza się cechy dymorficzne, anomalie kostne dotyczące klatki piersiowej, kręgosłupa, dłoni, stóp (syndaktylia i polidaktylia), paznokci oraz miejscową hiperpigmentację skóry i niski wzrost. U ok. 90% chorych występuje powiększenie śledziony, u niektórych hepatosplenomegalia. Pojawia się zwiększona skłonność do kamicy pęcherzyka żółciowego, którą stwierdza się u ponad 70% pacjentów, zwłaszcza przy współistnieniu zespołu Gilberta. U ok. 10% obserwuje się tendencję do owrzodzeń podudzi. Zakażenie parwowirusem B19 może spowodować wystąpienie przełomu aplastycznego, z czasowym upośledzeniem funkcji szpiku i erytroblastopenią.

Rozpoznanie i rozpoznanie różnicowe

Przy podejrzeniu wrodzonej niedokrwistości dyserytropoetycznej należy brać pod uwagę cztery główne kryteria:

1) obecność wrodzonej niedokrwistości z żółtaczką lub obciążający wywiad rodzinny,

2) stwierdzenie nieefektywnej erytropoezy,

3) pojawienie się w szpiku typowych para/wielojądrzastych erytroblastów ze zmianami dysplastycznymi,

4) wykluczenie wrodzonych niedokrwistości, które spełniają dwa pierwsze kryteria, takich jak: talasemie, główne hemoglobinopatie oraz wrodzone niedokrwistości syderoblastyczne.

Badania laboratoryjne

1. W morfologii krwi obwodowej stwierdza się niedokrwistość normocytarną lub makrocytarną z prawidłową lub nieznacznie zwiększoną liczbą retikulocytów. W rozmazie widoczna jest znaczna anizocytoza i poikilocytoza, nakrapiania zasadochłonne krwinek czerwonych, czasem krwinki czerwone w kształcie łzy, sferocyty, owalocyty, elipsocyty, erytroblasty z dwoma lub więcej jądrami.

2. W badaniach biochemicznych jest podwyższone stężenie bilirubiny, żelaza, ferrytyny i rozpuszczalnego receptora transferyny, stężenie haptoglobiny znacznie się obniża.

3. W teście EMA (eosin-5-maleimide test), czyli cytometrycznej analizie zaburzeń w białkach błony zewnętrznej i cytoszkieletu erytrocytów, w przypadku CDA II występuje charakterystyczne obniżenie wiązania barwnika fluorescencyjnego o ok. 20%.

4. Badanie szpiku pozwala na stwierdzenie zaburzenia w morfologii erytroblastów, które jest widoczne w mikroskopie świetlnym i elektronowym.

5. Badania genetyczne pełnią decydującą rolę w rozpoznawaniu wrodzonych niedokrwistości dyserytropoetycznych, pozwalają na ustalenie typu lub podtypu CDA.

W procesie diagnozowania CDA należy przede wszystkim wykluczyć talasemie i hemoglobinopatie. Występowanie objawów niedokrwistości hemolitycznej wymaga uwzględnienia wrodzonych niedokrwistości hemolitycznych, przede wszystkim sferocytozy wrodzonej, ale też innych membranopatii, takich jak odwodniona lub uwodniona stomatocytoza. W rozpoznaniu różnicowym należy także brać pod uwagę enzymopatie. Ponieważ we wrodzonych niedokrwistościach dyserytropoetycznych występuje dysfunkcja szpiku kostnego, należy wykluczyć niedokrwistość Blackfana–Diamonda, wrodzone niedokrwistości syderoblastyczne. Zmiany w morfologii szpiku mogą być również spowodowane niedoborem żelaza, kwasu foliowego, witamin B₆ i B₁₂, E, dlatego te niedobory powinny zostać uwzględnione w rozpoznaniu różnicowym.

Leczenie

W zależności od typu i nasilenia objawów niedokrwistości w leczeniu pacjentów z CDA wyróżnia się grupę niezależną od przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych oraz grupę chorych, którzy są uzależnieni od transfuzji. Stanowią oni ok. 4% wszystkich chorych. Standardowo składniki krwi otrzymują wówczas, gdy stężenie hemoglobiny wynosi poniżej 7 g/dl. Przygotowany koncentrat powinien być tak świeży, jak to możliwe (najlepiej, aby minęło mniej niż 10 dni od pobrania krwi od dawcy).

W wybranych przypadkach z ciężkim przebiegiem choroby można brać pod uwagę przeszczep szpiku kostnego.

U niektórych chorych z CDA I opisywano poprawę po zastosowaniu interferonu: IFN-α2a, INF-α2b lub PegINF-α2b.

Natomiast w przypadku chorych z CDA II obserwowano zmniejszenie liczby transfuzji po wykonaniu splenektomii.

U wszystkich pacjentów z CDA zalecana jest doustna suplementacja witaminy B₁₂ i kwasu foliowego.

Ze względu na duże zagrożenie wystąpieniem przeładowania żelazem, u chorych z wrodzonymi niedokrwistościami dyserytropoetycznymi konieczne jest systematyczne monitorowanie gospodarki żelaza. Wskazane jest stosowanie odpowiedniej diety ubogiej w żelazo, utrzymywanie możliwie długich odstępów czasowych między kolejnymi przetoczeniami składników krwi w przypadku pacjentów uzależnionych od transfuzji. Po stwierdzeniu hemosyderozy wtórnej niezbędne jest zastosowanie leczenia chelatującego.

W przyszłości, w związku z coraz lepszym poznaniem zaburzeń genetycznych we wrodzonych niedokrwistościach dyserytropoetycznych, możliwe będzie zastosowanie leczenia genetycznego.

Piśmiennictwo

1. Adamowicz-Salach A., Smoleńska-Sym G., Rybczyńska J. i wsp.: Wrodzona niedokrwistość dyserytropoetyczna typu II – zbyt rzadko rozpoznawana w Polsce. Fam. Med. Primary Care Rev. 2008,10 (3): 1197–1199.

2. Gambale A., Iolascon A., Andolfo I. i wsp.: Diagnosis and management of congenital dyserythropoietic anemias. Exp. Rev. Hematol. 2016, 9(3): 283–296.

3. Heimpel H., Matuschek A., Ahmed M. i wsp.: Frequency of congenital dyserythropoietic anemias in Europe. Eur. J. Haematol. 2010, 85: 20–25.

4. Miano M., Eikema D.-J., Aljurf M. i wsp.: Stem cell transplantation for congenital dyserythropoietic anemia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2019, 104: e335–e339.

5. Moreno-Carralero M.-I., Horta-Herrera S., Morado-Arias M. i wsp.: Clinical and genetic features of congenital dyserythropoietic anemia (CDA). Eur. J. Haematol. 2018, 101: 368–378.

6. Roy N.B.A., Babbs Ch.: The pathogensis, diagnosis and management of congenital dyserythropoietic anaemia typ I. Br. J. Haematol. 2019, 185: 436–449.

7. Zdebska E., Wożniewicz B., Adamowicz-Salach A. i wsp.: Erythrocyte membranes from a patient with congenital dyserythropoietic anaemia type I (CDA-I) show identical, although less pronounced, glycoconjugate abnormalities to those from patients with CDA-II (HEMPAS). Br. Haematol. 2000, 110 (4): 998–1001.

39
NIEDOKRWISTOŚCI AUTOIMMUNOHEMOLITYCZNE

Anna Adamowicz-Salach

Wprowadzenie

Niedokrwistości autoimmunohemolityczne (NAIH) stanowią grupę chorób, które spowodowane są przez obecność autoprzeciwciał skierowanych do krwinek czerwonych. W wyniku zaburzeń w układzie immunologicznym oraz braku autotolerancji własne erytrocyty traktowane są jak obce. Nowe zachorowania występują z częstością 1–3 przypadki/100 tys. osób na rok i 0,2/100 tys. osób poniżej 20. rż. Wśród dzieci NAIH występuje stosunkowo rzadko, głównie w wieku przedszkolnym, chociaż opisywane są przypadki występowania tej choroby w wieku niemowlęcym.

Etiopatogeneza

NAIH może mieć charakter idiopatyczny (pierwotny) lub wtórny, związany z występowaniem innych chorób. Do wystąpienia autoimmunizacji i przełamania tolerancji mogą prowadzić zakażenia wirusowe i bakteryjne, w wyjątkowych przypadkach – szczepienia. Obecność przeciwciał prowadzi do skrócenia czasu przeżycia krwinek czerwonych, wystąpienia hemolizy i w konsekwencji – do niedokrwistości. Autoprzeciwciała mają aktywność w określonych temperaturach i zdolność do hemolizy lub aglutynacji erytrocytów. Przeciwciała typu ciepłego mają największą aktywność w temperaturze 37°C. Krwinki czerwone, opłaszczone przez przeciwciała i składowe układu dopełniacza C3b i C3d, rozpoznawane są przez receptory Fc makrofagów jako obce, a następnie niszczone w układzie siateczkowo-śródbłonkowym śledziony lub w komórkach Kupffera w wątrobie. Prowadzi to do hemolizy zewnątrznaczyniowej.

Hemoliza wewnątrznaczyniowa występuje w przypadku obecności przeciwciał typu zimnego. Znaczenie kliniczne mają te autoprzeciwciała, których amplituda cieplna jest poszerzona do temperatury 28–31°C. W części trzewnej ciała, w temperaturze 37°C autoprzeciwciała w reakcji z krwinkami czerwonymi aktywują układ dopełniacza. Powstaje wówczas kompleks białek dopełniacza C5, C6, C7, C8 i C9, który jest nazywany kompleksem atakującym błonę (membrane attack complex, MAC). Dochodzi do uszkodzenia błony zewnętrznej krwinek czerwonych i wewnątrznaczyniowego niszczenia krwinek czerwonych.

W poniższych punktach zostały opisane postacie kliniczne.

1. NAIH typu ciepłego. Występuje u dzieci najczęściej. Autoprzeciwciała należą głównie do klasy IgG. Największe zdolności do aktywacji układu dopełniacza mają podklasy IgG1 i IgG3. Niszczenie krwinek czerwonych opłaszczonych autoprzeciwciałami IgG i składowymi układu dopełniacza zachodzi w mechanizmie hemolizy zewnątrznaczyniowej w układzie siateczkowo-śródbłonkowym śledziony oraz częściowo w komórkach Kupffera w wątrobie.

2. Napadowa zimna hemoglobinuria (NZH) z dwufazowymi hemolizynami klasy IgG typu zimnego. Opłaszczają one krwinki czerwone w temperaturze dystalnych części ciała, a następnie w temperaturze trzewnych części ciała inicjują uruchomienie kaskady układu dopełniacza. Prowadzi to do utworzenia kompleksu MAC. Hemoliza krwinek czerwonych zachodzi wewnątrznaczyniowo.

3. NAIH typu zimnego. Choroba zimnych aglutynin (ChZA) z zimnymi aglutyninami klasy IgM mającymi zdolność do aktywacji układu dopełniacza, występuje u dzieci rzadko. Do niszczenia krwinek czerwonych dochodzi w mechanizmie hemolizy wewnątrznaczyniowej.

4. NAIH typu mieszanego. Postać niedokrwistości hemolitycznej z autoprzeciwciałami ciepłymi i zimnymi autoaglutyninami.

5. Nietypowe postacie NAIH: NAIH z ujemnym wynikiem bezpośredniego testu antyglobulinowego, NAIH typu ciepłego z przeciwciałami klasy IgA i IgM, NAIH typu zimnego z przeciwciałami klasy IgG (poza dwufazowymi hemolizynami) lub klasy IgA.

Poniżej przedstawiono klasyfikację niedokrwistości autoimmunohemolitycznych.

1. Pierwotne (samoistne) – występują u dzieci najczęściej, bez powiązania z innymi schorzeniami; nie można jednoznacznie ustalić czynnika powodującego wytwarzanie autoprzeciwciał.

2. Wtórne (objawowe) – towarzyszą:

• chorobom autoimmunologicznym (takim jak: choroby tkanki łącznej, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń trzewny, colitis ulcerosa),

• chorobom limfoproliferacyjnym (takim jak: choroba Hodgkina, nieziarnicze chłoniaki),

• zaburzeniom odporności (takim jak: CIVID – pospolity zmienny niedobór odporności, WAS – zespół Wiskotta–Aldricha),

• infekcjom (takim jak: zakażenie Mycoplasma pneumoniae, EBV, CMV i inne zakażenia wirusowe),

• transplantacjom komórek krwiotwórczych.

Objawy kliniczne

Początek choroby u dzieci jest najczęściej gwałtowny, chociaż może być też skryty. Obserwuje się osłabienie, złą tolerancję wysiłku, bladość, następnie zażółcenie powłok skórnych. Objawom tym towarzyszą wzrost temperatury ciała, bóle brzucha i kończyn. Czynność serca jest przyśpieszona, niekiedy z obecnością szmeru skurczowego. Może pojawić się duszność. Śledziona najczęściej ulega powiększeniu, czasem również wątroba. Przy hemolizie wewnątrznaczyniowej można nie obserwować powiększenia śledziony. Mocz ma ciemnopomarańczowe zabarwienie, a w przypadku hemolizy wewnątrzwątrobowej – brunatne. Przebieg choroby zależy od nasilenia hemolizy. Najczęściej przebieg ten jest ostry. Rokowanie u dzieci jest w większości przypadków dobre, postać przewlekła występuje rzadko. Śmiertelność w tej grupie wiekowej waha się w przedziale 3–4%. U większości pacjentów w przebiegu NAIH obserwuje się charakterystyczne objawy kliniczne zależne od typu przeciwciał. Na przykład ekspozycja na zimno w obecności przeciwciał typu zimnego prowadzi do nasilenia hemolizy, która w NZH może przebiegać dziesięciokrotnie szybciej niż w NAIH typu ciepłego. Niedokrwistość autoimmunohemolityczną, której towarzyszy małopłytkowość, nazywamy zespołem Evansa.

TABELA 39.1. Cechy serologiczne autoprzeciwciał w poszczególnych typach niedokrwistości
autoimmunohemolitycznych (NAIH)

Klasyfikacja

Typ ciepły

Choroba
zimnych aglutynin

Napadowa zimna hemoglobinuria

Typ mieszany

Ig

IgG

IgM

IgG

IgG + IgM/IgA

BTA

IgG, IgG + C3d

C3d, IgM

C3d

IgG, IgM, IgA,

C3d

Eluat (PTA)

aktywny

nieaktywny

nieaktywny

aktywny

Badania laboratoryjne

W morfologii krwi obwodowej stwierdza się: niedokrwistość o różnym stopniu nasilenia, obniżoną liczbę krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny wynoszące zazwyczaj 4–7 g/dl, prawidłową lub zwiększoną liczbę krwinek białych, prawidłową lub zmniejszoną liczbę płytek krwi (np. w zespole Evansa), zwiększoną liczbę retikulocytów (zwykle > 4–15%, > 100 × 10³/μl), w rozmazie mogą być obecne sferocyty i erytroblasty. Stężenie bilirubiny niesprzężonej, żelaza i ferrytyny jest zwiększone. Wzrasta aktywność aminotransferazy asparaginowej i dehydrogenazy mleczanowej. Stężenie haptoglobin jest obniżone, a w hemolizie wewnątrznaczyniowej spada do wartości niewykrywalnych. W moczu stwierdza się zwiększenie stężenia urobilinogenu. Natomiast w hemolizie wewnątrznaczyniowej w moczu może być obecna hemoglobina i hemosyderyna.

Decydującą rolę w rozpoznawaniu NAIH odgrywają badania serologiczne. Podstawowym testem jest bezpośredni test antyglobulinowy (bezpośredni odczyn Coombsa, BTA). Wynik zwykle jest dodatni, chociaż wynik ujemny nie wyklucza NAIH. Badania diagnostyczne powinny być uzupełnione o badania serologiczne wykonane w specjalistycznej pracowni: testy antyglobulinowe z surowicą wieloswoistą anty-IgG + anty-C3 oraz z surowicami o pojedynczych swoistościach, pośredni test antyglobulinowy (PTA, pośredni odczyn Coombsa), test enzymatyczny, test Donatha i Landsteinera na obecność dwufazowych hemolizyn. Zimne autoaglutyniny są wykrywane w teście chlorku sodowego w temperaturze pokojowej (tabela 39.1).

Diagnostyka serologiczna NAIH, oprócz wykrycia i opisania autoprzeciwciał, obejmuje również badania, których celem jest oznaczenie grupy krwi i dobranie odpowiedniego preparatu krwinek czerwonych oraz zapewnienie choremu bezpiecznej transfuzji. Biopsja szpiku nie jest uważana za badanie niezbędne w diagnostyce NAIH. Rozmaz szpiku jest bogatokomórkowy, z odczynem erytroblastycznym oraz obecnością form megaloblastycznych. Wykonuje się również badania biochemiczne w celu oceny funkcji nerek i wątroby, badania wykładników stanu zapalnego, stężenie witaminy B₁₂. Badania immunologiczne obejmują m.in. badania subpopulacji limfocytów, składowych dopełniacza, przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), antyfosfolipidowe, oznaczenie stężenia immunoglobulin.

W poszukiwaniu przyczyny NAIH wykonuje się badania wirusologiczne i bakteriologiczne: HCV, HBV, HIV, EBV, CMV, Parvovirus B19, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori.

Badania diagnostyczne są uzupełnione badaniami obrazowymi – RTG, TK, USG.

Leczenie

Wybór metody leczenia zależy od postaci i przebiegu klinicznego choroby (tabela 39.2). Przede wszystkim należy uwzględnić intensywność objawów chorobowych i stopień nasilenia oraz tolerancję niedokrwistości. Leczenie NAIH typu ciepłego rozpoczyna się od kortykosteroidów we wstępnej dawce, w przeliczeniu na prednizon, wynoszącej 1,0–2,0 mg/kg mc./dobę. Dawkę tę w pierwszych 72 godzinach można zwiększyć do 4–6 mg/kg mc./dobę. Można też zastosować pulsy z metylprednizolonu, przez pierwsze 3 doby w dawce 30 mg/kg mc./dobę w jednorazowym wlewie dożylnym, przez kolejne 4 dni w dawce 20 mg/kg mc./dobę i kontynuować leczenie preparatami doustnymi w stopniowo zmniejszającej się dawce.

Alternatywną metodą leczenia jest zastosowanie preparatów immunoglobulin IgG we wlewie dożylnym w dawce 0,4–0,5 g/kg mc./dobę przez 4–5 dni. Zazwyczaj po leczeniu poprawa następuje w ciągu ok. 2–3 tygodni. W leczeniu drugolinijnym stosuje się rituksymab w dawce 375 mg/m2 raz w tygodniu przez 2–4 tygodnie, mykofenolat mofetilu (MMF) w ilości 600 mg/m2 w dwóch dawkach na dobę, sirolimus w dawce 2 mg/m².

Kolejnym lekiem jest cyklosporyna stosowana w początkowej dawce 1–3 mg/kg mc./dobę, następnie indywidualnie modyfikowanej w zależności od stężenia leku w organizmie. Do leków stosowanych w leczeniu chorych z NAIH należą również: danazol, azatiopryna, merkaptopuryna, winkrystyna, winblastyna, cyklofosfamid. Pojedyncze doniesienia mówią o poprawie po zastosowaniu alemtuzumabu, eltrombopagu czy bortezomibu. W wybranych przypadkach uzyskuje się poprawę po zastosowaniu transfuzji wymiennej czy plazmaferezy.

Transfuzje uzupełniające preparatu krwinek czerwonych są ograniczone do szczególnych sytuacji i zależą od stopnia hemolizy i możliwości adaptacyjnych chorego. Wiążą się zawsze z dużym ryzykiem wystąpienia alloimmunizacji, ponieważ chorzy z NAIH dziesięciokrotnie częściej od innych biorców wytwarzają alloprzeciwciała skierowane do antygenów erytrocytów. Dobierana krew jest serologicznie niezgodna, krwinki dobierane są nie tylko w zgodzie z układem ABO i RhD, lecz także z najbardziej immunogennymi antygenami z układu Rh i Kell. Wynik próby krzyżowej zawiera informację, że krew jest niezgodna serologicznie ze względu na obecność autoprzeciwciał. Mówi też o obecności lub braku alloprzeciwciał, a także o tym, że krwinki zostały odpowiednio dobrane, są fenotypowo zgodne i mogą być przetoczone. Dobrane krwinki czerwone przetaczane są w dawce 3–5 ml/kg mc., wolno i pod ścisłą kontrolą. W ChZA transfuzje powinny być ściśle ograniczone do przypadków bezpośredniego zagrożenia życia ze względu na zwiększoną możliwość dodatkowego pobudzenia układu dopełniacza i wystąpienia ciężkiej reakcji hemolitycznej w mechanizmie hemolizy wewnątrznaczyniowej. W przypadku obecności przeciwciał typu zimnego krew powinna być podgrzana do temperatury 37°C przy zastosowaniu urządzenia do podgrzewania krwi i płynów infuzyjnych. W niektórych sytuacjach w leczeniu dzieci z NAIH należy rozważyć splenektomię czy nawet transplantację szpiku.

W leczeniu NZH, ze względu na ostry i zwykle krótkotrwały przebieg choroby, często wystarczy zastosowanie leczenia objawowego. Dziecko musi być przede wszystkim chronione przed wychłodzeniem, bo dwufazowe hemolizyny opłaszczają krwinki czerwone w dystalnych, chłodniejszych częściach ciała. Jeżeli hemoliza ma gwałtowny przebieg i szybko dochodzi do głębokiej niedokrwistości, niezbędna jest transfuzja preparatu krwinek czerwonych. Krwinki powinny być ogrzane i przetaczane powoli, by stopniowo ogrzewały się w kontakcie z chorym. W ciężkich przypadkach niezbędne jest zastosowanie kortykosteroidów. W przypadku ChZA ochrona przed zimnem również odgrywa bardzo ważną rolę, a transfuzje krwinek czerwonych należy ograniczyć tylko do wskazań życiowych.

TABELA 39.2. Charakterystyka głównych cech klinicznych niedokrwistości autoimmunohemolitycznych (NAIH)

NAIH typu ciepłego

• Objawy kliniczne: zróżnicowane, zazwyczaj cechy niedokrwistości hemolitycznej z powiększeniem śledziony, czasami ostra hemoliza

• Rokowanie: na ogół dobre, w wyjątkowych sytuacjach niepomyślne

• Leczenie: kortykosteroidy, IgGiv, leki immunosupresyjne

Napadowa zimna hemoglobinuria

• Objawy kliniczne: ostra niedokrwistość hemolityczna, zwłaszcza przy ekspozycji na zimno, często
z hemoglobinurią

• Rokowanie: dobre, szczególnie po szybkim rozpoznaniu i leczeniu

• Leczenie: unikanie zimna, transfuzja w razie konieczności, w szczególnych przypadkach kortykosteroidy

Choroba zimnych aglutynin

• Objawy kliniczne: zróżnicowane, bardzo nasilona hemoliza przy ekspozycji na zimno

• Rokowanie: dobre

• Leczenie: unikanie zimna, leki immunosupresyjne

Przy nasilonej hemolizie zaleca się stosowanie kortykosteroidów, ale efekt kliniczny jest zwykle gorszy niż w NAIH typu ciepłego. W każdym przypadku wystąpienia niedokrwistości autoimmunohemolitycznej, niezależnie od rodzaju autoprzeciwciał, należy dążyć do ustalenia głównej przyczyny prowadzącej do braku autotolerancji do własnych erytrocytów. Wykrycie tej choroby i zastosowanie odpowiedniego leczenia prowadzi do ustąpienia NAIH.

Piśmiennictwo

1. Adamowicz-Salach A., Fabijńska-Mitek J.: Niedokrwistości autoimmunohemolityczne, w: J. Socha, Choroby autoimmunohemolityczne u dzieci. PZWL, Warszawa 2005.

2. Adamowicz–Salach A., Zdziechowicz I., Romiszewska M. i wsp.: Niedokrwistość autoimmunohemolityczna u dzieci w pierwszym roku życia. Postępy Nauk Med. 2016, 2: 103–109.

3. Boulton F.: Transfusion guidelines for neonates and older children. Br. J. Haemat. 2004, 124: 433–453.

4. Fabijańska-Mitek J.: Strategie doboru krwinek czerwonych dla biorców różnych sytuacji klinicznych. Acta Haematol. Pol. 2019, 50(3): 147–153.

5. Go R.S., Winters J.L., Kay N.E.: How I treat autoimmune hemolytic anemia. Blood 2017, 129(22): 2971–2979.

6. Miano M.: How I manager Evans Syndrome and AIHA cases in children. Br. J. Haemat. 2016, 172: 524–534

7. Michalewska B., Pelc-Kłopotowska M., Kopec I.: Niedokrwistości autoimmunohemolityczne i immunohemolityczne indukowane lekami, w: T. Robak, K. Warzocha, Hematologia. Via Medica, Gdańsk 2016.

8. Norton A., Roberts I.: Management of Evans syndrome. Br. J. Haemat. 2005, 132: 125–137.

9. Pession A., Zama D., Masetti R. i wsp.: Hematopoietic stem cell transplantation for curing children with severe autoimmune diseases: Is this a valid option? Pediatr. Tranplantation 2012, 16: 413–425.

10. Petz L.D.: A phisicans guide to transfusion in autoimmune haemolytic anaemia. Br. J. Haemat. 2004, 124(6): 712–716.

11. Petz L.D., Garratty G.: Immune hemolytic anemias. Elsevier Inc., Philadelphia 2004.

12. Sankaran J., Rodrigez V., Jacob E.K. i wsp.: Autoimmune Hemolytic anemia in children: Mayo Clinic Experience. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2016, 38: e120–e124.

13. Seltsman A., Shukry–Schultz S., Salama A.: Vaccination–associated immune hemolytic anemia in two children. Transfusion 2000, 40: 907–909.

14. Ware R.E.: Autoimmune hemolytic anemia, w: D.G. Natchan i wsp., Hematology of infancy and childhood. W.B. Saunders, Philadelphia 2003.

15. Wołowiec M., Adamowicz-Salach A., Gołębiowska-Staroszczyk S. i wsp.: Autoimmune hemolytic anemia in children during 2004–2014 in the Department of Pediatrics, Hematology and Oncology. Warsaw Medical University Polish Annals of Medicine – Rocznik Medyczny 2015, 22: 119–123.

16. Żupańska B.: Praktyczne uwagi dotyczące rozpoznania i leczenia niedokrwistości autoimmunohemolitycznych. Pol. Tyg. Lek. 1982, 37(8): 239–242.

40
NIEDOKRWISTOŚCI HEMOLITYCZNE ZWIĄZANE Z ZABURZENIAMI ENZYMATYCZNYMI

Michał Matysiak

Wprowadzenie

Niedobory enzymatyczne w krwinkach czerwonych powstają w wyniku niedostatecznego wytwarzania prawidłowych enzymów koniecznych do przemiany glukozy, wytwarzania energii (ATP) i utrzymywania strukturalnej jedności krwinki czerwonej.

Klinicznie defekty te ujawniają się jako niedokrwistość hemolityczna występująca stale lub okresowo, często pod wpływem leków, zakażeń lub innych niekorzystnych czynników, takich jak spożycie roślin strączkowych. Niejednokrotnie u chorych dochodzi do gwałtownej hemolizy i ciężkiej, czasem zagrażającej życiu niedokrwistości.

Opisywane w tym rozdziale niedokrwistości różnią się od innych niedokrwistości hemolitycznych tym, że w rozmazach krwi obwodowej nie stwierdza się sferocytów, oporność osmotyczna jest prawidłowa, splenektomia – tylko częściowo skuteczna oraz tym, że dziedziczenie to częściej cecha autosomalna recesywna, a nie dominująca.

Podział niedoborów enzymatycznych krwinek czerwonych oparty jest na przynależności poszczególnych enzymów do odpowiednich łańcuchów metabolicznych (tabela 40.1).

TABELA 40.1. Podział defektów enzymatycznych krwinek czerwonych

Rodzaj defektów

Łańcuch metaboliczny

Defekty enzymów cyklu pentozowego i przemiany glutationu

• dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD)

• dehydrogenazy 6-fosfoglukonianowej (6-PGD)

• peroksydazy glutationowej (GSH-PX)

Defekty enzymów cyklu pentozowego i przemiany glutationu

• reduktazy glutationowej (GSSG-R)

• syntetazy gamma-glutamylocysteionowej

• syntetazy glutationowej

Defekty enzymów glikolizy (cyklu Embdena–Meyherhofa–Parnasa)

• heksokinazy (HK)

• izomerazy glukozofosforanowej (GPI)

• fosfofruktokinazy (PFK)

• izomerazy triozofosforanowej (TPI)

• kinazy fosfoglicerynianowej (PGK)

• kinazy pirogronianowej (PK)

• aldolazy (Ald)

• 2,3-dwufosfogliceromutazy (DPGM)

• fosfatazy 2,3-dwufosfoglicerynianowej (DPGP)

Defekty enzymów przemiany nukleotydów

• 5’-nukleotydazy pirymidynowej

• kinazy adenylanowej (ADA)

• fosfohydrolazy ATP (ATPaza)

Defekt reduktazy methemoglobiny NADH-zależnej (NADH-metHb-R)

–

Pierwsza grupa enzymopatii obejmuje defekty enzymatyczne cyklu pentozowego i przemiany glutationu. Najczęściej spotykany jest niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD), który ze względu na zakres mutacji genu G-6-PD powoduje różnego stopnia niedobór G-6-PD i tym samym różny obraz kliniczny choroby, od ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej do postaci bezobjawowej.

Druga grupa enzymopatii dotyczy defektów enzymatycznych glikolizy, a najczęściej niedoboru kinazy pirogronianowej.

W grupie trzeciej znajdują się enzymy związane z przemianą nukleotydów, wśród których przeważa niedobór izomerazy glukozofosforanowej (GPI).

Osobne miejsce ze względu na charakter defektu zajmuje niedobór reduktazy methemoglobiny NADH-zależnej, który nie powoduje wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, lecz odpowiada za poważne zaburzenia w przenoszeniu tlenu.

Spośród tych wielu enzymopatii bardziej szczegółowo opisane zostaną te, które występują najczęściej.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD)

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) jest najczęstszym wrodzonym niedoborem enzymatycznym erytrocytów. W Europie obserwowany jest on najczęściej w regionie Morza Śródziemnego. W Polsce choroba ta jest rzadka, a pełny jej obraz występuje wśród mężczyzn. U kobiet stwierdza się zarówno prawidłowe erytrocyty, jak i pochodzące z klonu komórkowego zawierającego zmutowany gen. Wzajemny stosunek ilościowy obu populacji krwinek jest różny, co przekłada się na odmienną reakcję heterozygot na czynniki szkodliwe. Jak dotąd opisano powyżej 450 wariantów niedoboru G-6-PD i powyżej 130 mutacji, głównie punktowych.

Dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa jest pierwszym enzymem otwierającym cykl pentozowy, w którym NADP redukowane jest do silnie antyoksydacyjnej formy NADPH. U osób zdrowych w krwinkach czerwonych utrzymywane jest takie stężenie NADPH, które zapewnia właściwą ochronę przed stresem oksydacyjnym, szczególnie w stosunku do grup sulfhydrowych białek komórkowych. Niedobór G-6-PD zmniejsza rezerwy metaboliczne cyklu pentozowego i prowadzi do skrócenia czasu przeżycia krwinek czerwonych wskutek zaburzeń w kinetyce reakcji enzymatycznej oraz działania szkodliwych czynników.

Niedobór G-6-PD sprzyja wystąpieniu nasilonej żółtaczki i niedokrwistości w okresie noworodkowym, a potem najczęściej przebieg choroby jest bezobjawowy, z okresowymi kryzami, w których obserwuje się bladość, senność, znaczne osłabienie, ból brzucha, ból w okolicy lędźwiowej, narastanie żółtaczki, ciemne zabarwienie moczu, objawy niewydolności nerek. Towarzyszy temu szybko narastająca znaczna niedokrwistość.

Do ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej dochodzi w wyniku stresu oksydacyjnego, który może być spowodowany przez:

• związki chemiczne (błękit metylenowy, fenacetynę, duże dawki kwasu salicylowego; piramidon, chloramfenikol, chininę, daraprym, sulfonamidy, furazolidon, negram, nitrofurantoinę, wysokie dawki witaminy C),

• spożycie bobu (Vicia faba – fawizm) lub innych warzyw strączkowych,

• zakażenie (wirusowe – HBV, Epsteina–Barr; bakteryjne – Salmonella sp., E. coli, Streptococcus sp.).

Hemoliza indukowana lekami ma miejsce 1–3 dni od rozpoczęcia ich podawania.

W morfologii krwi obwodowej z rozmazem stwierdza się okresową niedokrwistość normocytową i normochromiczną z obecnością ciałek Heinza (zdenaturowana hemoglobina jako kuliste wtręty na obwodzie krwinki czerwonej), retikulocytozę oraz okresowy wzrost stężenia bilirubiny niesprzężonej. W USG jamy brzusznej widoczne jest okresowe powiększenie śledziony, a z czasem kamica pęcherzyka żółciowego.

Do postawienia prawidłowego rozpoznania niezbędne jest zbadanie aktywności enzymów krwinek czerwonych i stwierdzenie obniżonej aktywności G-6-PD.

W rozpoznaniu pomocne jest stwierdzenie w wywiadzie rodzinnym występowania niedokrwistości i żółtaczki, splenomegalii oraz kamicy pęcherzyka żółciowego.

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wyróżniła 5 klas niedoboru aktywności G-6-PD, w zależności od poziomu aktywności enzymu i objawów klinicznych.

1. Klasa I skupia osoby ze znacznym niedoborem lub całkowitym brakiem aktywności G-6-PD.

2. Klasa II obejmuje pacjentów z aktywnością G-6-PD ok. 1–10%.

Jest to większość chorych z niedoborem tego enzymu, u których przeważają okresy bezobjawowe, bez hemolizy, przerywane ostrą niedokrwistością hemolityczną (ONH).

3. Do klasy III zalicza się osoby z łagodnym niedoborem aktywności G-6-PD wynoszącym 10–60% normy. Objawy kliniczne są podobne jak w klasie II, ale mają mniejsze nasilenie.

Warianty z prawidłową lub podwyższoną aktywnością G-6-PD nie dają objawów klinicznych. Zalicza się je do IV i V klasy.

4. Klasa IV grupuje osoby z prawidłową aktywnością G-6-PD, wynoszącą 60–150%.

5. Do klasy V zalicza się osoby, u których aktywność G-6-PD jest > 150%.

Leczenie niedoboru G-6-PD polega przede wszystkim na unikaniu sytuacji i czynników powodujących kryzy hemolityczne. Okresowo pacjenci powinni otrzymywać kwas foliowy w dawce 1–5 mg/dobę.

W czasie kryzy hemolitycznej niezbędne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych.

W trudnych przypadkach, przy licznych ciężkich, nawracających kryzach u dzieci powyżej 6. rż., czasami wykonuje się splenektomię, po uprzednim wykonaniu szczepień ochronnych przeciw meningokokom, pneumokokom i Haemophilus influenzae.

Niedobór kinazy pirogronianowej

Kinaza pirogronianowa (PK) należy do grupy enzymów beztlenowej przemiany glukozy. Katalizuje ona przejście fosfoenolopirogronianu w pirogronian. Obniżenie jej aktywności powoduje znaczne zaburzenia w krwince czerwonej, prowadząc do zmniejszenia wytwarzania ATP i w konsekwencji do zaburzeń funkcji zależnych od ATP.

Obserwuje się zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej dla kationów i tym samym utratę potasu i odwodnienie krwinki. Zdeformowana krwinka jest szybciej wychwytywana przez układ siateczkowo-śródbłonkowy śledziony i niszczona.

Tym samym niedobór kinazy pirogronianowej klinicznie manifestuje się niedokrwistością hemolityczną, żółtaczką, powiększeniem śledziony i wątroby o różnym nasileniu i przebiegu, od postaci bardzo łagodnych do skrajnie ciężkich.

Przebieg niedokrwistości hemolitycznej z niedoboru kinazy pirogronianowej jest cięższy niż w przypadku sferocytozy wrodzonej.

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny, recesywny. U homozygot występuje niemal zupełny brak enzymu. U heterozygot aktywność enzymu wynosi ok. 50% normy.

Do ujawnienia się niedoboru dochodzi zaraz po urodzeniu – objawia się on ciężką hemolizą i znacznie nasiloną żółtaczką, co niejednokrotnie zmusza do wykonania transfuzji wymiennej. Dalszy rozwój dzieci jest na ogół prawidłowy, choć w najcięższych przypadkach może dojść do opóźnienia wzrostu i dojrzewania, powiększenia guzów czołowych czy zmian w kościach, charakterystycznych dla przewlekłego procesu hemolitycznego.

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się cechy rozpadu krwinek czerwonych, jak również cechy wzmożonej odnowy pod postacią pobudzenia układu erytroblastycznego w szpiku.

W rozmazach krwi obwodowej obserwuje się makrocytozę, czasami pojedyncze sferocyty, krwinki w kształcie łez, a także krwinki przypominające akantocyty.

Hemoglobina u większości chorych mieści się w granicach 50–115 g/l, a liczba retikulocytów w przedziale 5–10%. W rozmazie krwi obwodowej występuje anizocytoza i akantocyty.

Obserwowana jest hiperbilirubinemia oraz zwiększone wydalanie urobilinogenu w moczu i kale. Poziom haptoglobin bywa obniżony, czasem bardzo znacznie. Oporność osmotyczna krwinek czerwonych jest prawidłowa. Oznaczenie aktywności kinazy pirogronianowej w krwinkach czerwonych wykazuje jej spadek w erytrocytach. Powikłania niedoboru kinazy pirogronianowej, czyli kamica żółciowa oraz stany zapalne pęcherzyka żółciowego i trzustki, są typowe dla niedokrwistości hemolitycznych. Obserwuje się także owrzodzenia podudzi. Leczenie obejmuje suplementację doustną kwasu foliowego (1–5 mg/dobę), przetoczenia KKCz, a w ciężkich nawracających kryzach – splenektomię.

Alogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HCT) przewidziane jest u chorych z hemolizą nieustępującą po splenektomii.

Niedobór heksokinazy

Heksokinaza katalizuje fosforylację glukozy do glikozo-6-fosforanu, co umożliwia przemianę glukozy w krwince czerwonej. Erytrocyty z niedoborem heksokinazy cechują się obniżonym zużyciem glukozy, niskim stężeniem glukozo-6-fosforanu oraz obniżeniem stężenia ATP i 2,3-DPG. To ostatnie jest szczególnie niekorzystne, gdyż pogłębia nietolerancję wysiłku zależną od niedokrwistości. Tym samym pacjenci zmuszeni są do prowadzenia oszczędzającego trybu życia.

Choroba ta dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Klinicznie przejawia się ona przewlekłą niesferocytową niedokrwistością hemolityczną oraz powiększeniem śledziony i wątroby. Przebieg choroby bywa różny.

Poziom hemoglobiny waha się w przedziale od 45–70 g/l do wartości normalnych. Transfuzje KKCz wymagane są przy znacznie nasilonej niedokrwistości.

Kryzy aplastyczne mogą wystąpić podczas infekcji, stąd zaleca się podawanie 1 mg kwasu foliowego dziennie.

Splenektomia nie zapobiega hemolizie.

Wczesnym powikłaniem niedoboru heksokinazy jest kamica pęcherzykowa.

Niedobór reduktazy methemoglobiny NADH-zależnej

Niedobór reduktazy methemoglobiny NADH-zależnej nie powoduje wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, ale zaburza przenoszenie przez erytrocyty tlenu.

Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. U homozygot aktywność enzymu jest bardzo niska. Heterozygoty mają pośrednie poziomy aktywności enzymu.

W czasie normalnych procesów życiowych krwinek czerwonych hemoglobina ulega powolnemu utlenianiu do methemoglobiny. Sprawny układ redukujący methemoglobinę zapewnia stałą równowagę i dlatego odsetek methemoglobiny w krwinkach czerwonych nie przekracza 0,5–1%. Redukcja methemoglobiny zachodzi przy udziale reduktazy methemoglobiny sprzężonej z NADH.

Wrodzony niedobór NADH-metHb-R wpływa więc na zwiększenie odsetka methemoglobiny w krwinkach, jako efektu niewydolności układu redukującego methemoglobinę przy jej prawidłowym wytwarzaniu.

Klinicznym objawem wrodzonej methemoglobinemii na tle niedoboru reduktazy methemoglobiny sprzężonej z NADH jest sinica o różnym nasileniu, widoczna już po urodzeniu. Pojawiają się także bóle głowy, łatwość męczenia się, duszność wysiłkowa zależna od niedotlenienia, a w skrajnych przypadkach – niedorozwój umysłowy. Przebieg choroby jest łagodny i nie wpływa na długość życia.

Leczenie objawów wrodzonej methemoglobinemii na tle niedoboru NADH-metHb-R polega na przewlekłym podawaniu preparatów, które umożliwiają redukcję methemoglobiny, takich jak błękit metylenowy w dawce 60 mg 3 do 4 razy dziennie doustnie lub kwas askorbinowy 300–600 mg dziennie.

Rokowanie we wrodzonej methemoglobinemii z niedoboru NADH-metHb-R jest dobre. Osoby z tym defektem powinny unikać kontaktu z czynnikami szkodliwymi, które mogą wywołać methemoglobinemię nawet u osób zdrowych.

Piśmiennictwo

1. Adamowicz-Salach A., Burzyńska B., Siwicka A. i wsp.: Nietypowy obraz hemoglobinopatii α współistniejący z talasemią β. Nowa Pediatr. 2018, 22(4): 145–148.

2. Adamowicz-Salach A., Zdebska E., Matysiak M. i wsp.: Postępy w diagnostyce wrodzonych niedokrwistości hemolitycznych u niemowląt i dzieci w Polsce. Family Medicine & Primary Care Review 2007, 9, 3: 589–591.

3. Al-Salem A.H., Nasserulla Z. Splenectomy for children with thalassemia. Int. Surg. 2002, 87: 269–273.

4. Albrecht K., Adamowicz-Salach A., Siwicka A. i wsp.: Nowoczesne rozpoznawanie talasemii u dzieci – doświadczenia własne. Journal of Transfusion Medicine 2011, 3: 105–114.

5. Chybicka A., Sawicz-Birkowska K.: Onkologia i hematologia dziecięca. Wyd. 1. PZWL, Warszawa 2008.

6. Grabowska D., Jabłońska-Skwiecińska E., Płochocka D. i wsp.: A novel mutation in the glucose-6-phosphate dehydrohenase gene in a subject with chronic nonspherocytic hemolytic anaemia-characterization of enzyme using yeast expression system and molecular modeling. Blood Cells Mol. Dis. 32: 124–130.

7. Hendricks L.K.: Thalassemia Alpha. Emedicine, August 11, 2003, 1–11.

8. Hoffbrand V.A., Petit J.E.: Atlas hematologii klinicznej, A. Dmoszyńska (red.). Czelej, Lublin 2003, 85–99.

9. Jabłońska-Skwiecińska E., Lewandowska I., Płochocka D. i wsp.: Several mutations including two novel mutations of the glucose-6-phosphate dehydrogenase gene in Polish G6PD deficient subjects with chronic nonspherocytic hemolytic anaemia and favism. Human Mutation 1999, 14: 477–484.

10. Jabłońska-Skwiecińska E., Maciąg M., Płochocka D. i wsp.: Mutacja G1529A genu kinazy pirogronianowej krwinek czerwonych u chorego z wrodzoną niesferocytową niedokrwistością hemolityczną. Acta Hamatol. Pol. 2005, 36(3): 343–354.

11. Maciąg M., Adamowicz-Salach A., Siwicka A. i wsp.: The use of Real-time PCR technique in the detection of novel protein 4.2 gene mutations that coexist with thalassemia α in a simple patient. Eur. J. Hematol. 2009, 83(4): 373–377.

12. Maciąg M., Płochocka D., Adamowicz-Salach A. i wsp.: Diversity of thalassemia variants in Poland screening by real-time. PCR Acta Haematol. 2008, 120(3): 153–157.

13. Matysiak M.: Hematologia w praktyce pediatrycznej. Wyd. 1. PZWL, Warszawa 2002.

14. Matysiak M.: Niedokrwistości hemolityczne, w: M. Ochocka, M. Matysiak (red.), Niedokrwistości wieku dziecięcego. PZWL, Warszawa 2000, 136–166.

15. Oliveri N.F., Weatherall D.J.: Clinical Aspects of β-Thalassemia, w: M.H. Steinberg, B.G. Forget, D.R. Higgs, R.L. Nagel (red.), Disorders of hemoglobin. Cambridge University Press 2001, 303–313.

16. Olivieri N.F., Weatherall D.J.: Clinical Aspects of β-Thalassemia, w: M.H. Steinberg, B.G. Forget, D.R. Higgs, R.L. Nagel (red.), Disorders of hemoglobin. Cambridge University Press 2001, 320–323.

17. Orkin S.H., Nathan D.G.: The thalassemias, w: D.G. Nathan, D. Ginsburg, Look A.T. Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Vol. 1, sixth edition, Saunders 2003, 842–919.

18. Rachmilewitz E., Schrier S.L.: Pathophysiology of β-thalassemia, w: M.H. Steinberg, B.G. Forget, D.R. Higgs, R.L. Nagel (red.), Disorders of hemoglobin. Cambridge University Press 2001, 233–251.

19. Skulimowska J.,Turowski P., Klimczak-Jajor E. i wsp.: Nieimmunologiczny obrzęk płodu w wyniku talasemii alfa. Opis przypadku zdiagnozowanego i leczonego prenatalnie w Polsce. Acta Haematologica Polonica Volume 50: Issue 4, 26 Dec 2019.

20. Taher A., Isma’eel H., Cappellini M.D.: Thalassemia intermedia: revisited. Blood Cells Mol. Dis. 2006, 37(1): 12–20.

21. Takeshita K.: Thalassemia Beta. Emedicine, August 4, 2005, 1–11.

22. Tejza B., Kurylak A., Pogorzała M., Krenska A.: Talasemia – patogeneza, diagnostyka, leczenie. Przegl. Ped. 2006, 36(2): 138–142.

23. Urbinati F., Madigan C., Malik P.: Pathophysiology and therapy for haemoglobinopathies. Part II: thalassaemias. Expert Rev. Mol. Med. 2006, 8(10): 1–26.

24. Vichinsky E.P.: Changing patterns of thalassemia worldwide. Ann. NY Acad. Sci. 2005, 1054: 18–24.

25. Weatherall D.J., Clegg J.B.: Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem. Bull. World Health Organ. 2001, 79: 704–712.