Książkę poświęcamy wszystkim pacjentom znieczulanym i operowanym w wieku podeszłym

Autorzy

Szczególna dedykacja od Redaktorów Książki dla Joanny i Bolesława – Rodziców i Dziadków

Autorzy

Dr n. farm. Agnieszka Bienert

Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Krystyna Czyżewska

Zakład Biologii Chorób Cywilizacyjnych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. med. Leon Drobnik

Klinika Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Jan Jaracz

Katedra Psychiatrii, Pracownia Psychofizjologii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. med. Krzysztof Kusza

Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Bydgoszczy

Dr n. med. Józef Mazurek

Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu

Dr hab. med. Sławomir Michalak

Zakład Neurochemii i Neuropatologii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Paweł Sobczyński

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego

im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Piotr Smuszkiewicz

Klinika Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. med. Elżbieta Sokół-Kobielska

Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

Dr n. med. Stefan Stamm

Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu

Dr n. med. Irmina Śmietańska

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Dr n. med. Iwona Trojanowska

Klinika Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Leczenia Bólu Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Wieczorowska-Tobis

Zakład Geriatrii i Gerontologii Katedry i Zakładu Patofizjologii Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Laura Wołowicka

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Maria Wujtewicz

Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Redaktor ds. publikacji medycznych: Hanna Dubrowska

Redaktor merytoryczny: Elżbieta Woińska

Redaktor techniczny: Magdalena Preder

Korekta: Anna Marecka

Projekt okładki i stron tytułowych: Dariusz Miroński

Zdjęcie na okładce: Agencja Fotograficzna STOCKXPERT

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2010 r., (wyd. I)

Warszawa 2018

ISBN 978-83-200-5698-3

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: Marcin Kapusta / konwersja.virtualo.pl

Przedmowa

Nikt nie jest tak stary, aby nie wierzył,

że może żyć jeszcze parę lat dłużej

Cyceron

Pierwszy polski podręcznik anestezji geriatrycznej powstaje z myślą o rosnącej liczbie osób w wieku podeszłym znieczulanych do zabiegów nagłych i planowych oraz objętych opieką okołooperacyjną lub intensywną terapią. Wiek nie jest przeciwwskazaniem do znieczulenia, wymaga jednak dużej wiedzy o uwarunkowaniach biologicznych, zmianach układowych i narządowych oraz psychice, podobnie jak odmiennych procesach farmakokinetyki i farmakodynamiki środków anestetycznych i analgetycznych.

Często dylematy wyboru znieczulenia i jego modyfikacje są spowodowane współistniejącymi chorobami, ich leczeniem oraz zasadami chirurgii geriatrycznej. Wielospecjalistyczną ocenę przedoperacyjną oraz ewaluację ryzyka znieczulenia uznaje się za fundamentalną zasadę anestezjologii geriatrycznej, podobnie jak indywidualny wybór znieczulenia ogólnego, przewodowego lub ich łączenie.

Znieczulenie w chorobach serca i naczyń, onkologii, traumatologii, znieczulenia do zabiegów mniejszych, często wykonywanych w chirurgii jednego dnia, oraz leczenie bólu okołooperacyjnego w anestezji geriatrycznej zasługują na wnikliwe opracowanie.

Autorzy rozdziałów są specjalistami nauk podstawowych i klinicznych, których działalność naukowa w pewnym zakresie dotyczy starości, zwanej również późną dorosłością, i dlatego rozwój anestezjologii geriatrycznej uznają za społecznie potrzebną misję. Redaktorzy i autorzy oczekują życzliwego przyjęcia tego potrzebnego na naszym rynku podręcznika, którego wydania podjęło się Wydawnictwo Lekarskie PZWL w Warszawie.

Krytyczne uwagi anestezjologów, geriatrów i specjalistów z dziedzin zabiegowych umożliwią dalsze doskonalenie kolejnych wydań publikacji i przyczynią się do rozwoju anestezjologii geriatrycznej w naszym kraju.

Laura Wołowicka, Iwona Trojanowska

Spis treści

Część ogólna

1. Wprowadzenie do anestezji geriatrycznej – Laura Wołowicka

Wybrane informacje demograficzne

Światowe tendencje demograficzne

Europejskie badania demograficzne

Demografia starości w Polsce

Epidemiologia anestezji geriatrycznej

Problemy edukacji w anestezjologii geriatrycznej

Piśmiennictwo

2. Biologiczne uwarunkowania procesu starzenia – Krystyna Czyżewska

Kategorie teorii starzenia

Genetyczne podstawy starzenia i śmierci komórek

Oksydacyjne uszkodzenia jądrowego i mitochondrialnego DNA

Modyfikacje struktury białek, lipidów i ich skutki

Uwagi końcowe

Piśmiennictwo

3. Starzenie na poziomie narządowym – Katarzyna Wieczorowska-Tobis

Zmiany wynikające z procesu starzenia w wybranych narządach

Starzenie się układu sercowo-naczyniowego

Starzenie się układu oddechowego

Starzenie się nerek

Starzenie się przewodu pokarmowego

Starzenie się wątroby

Starzenie się gruczołu tarczowego

Zwiększone ryzyko cukrzycy w procesie starzenia

Inne zmiany obserwowane w procesie starzenia się organizmu

Piśmiennictwo

4. Zmiany w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym w wieku podeszłym – Sławomir Michalak

Neuropatologia starzenia

Zmiany makroskopowe

Zmiany na poziomie mikroskopowym

Procesy biochemiczne związane ze starzeniem się układu nerwowego

Patomechanizmy zaangażowane w neurodegenerację

Zaburzenia neuroprzekaźnictwa związane ze starzeniem

Kliniczne odmienności najczęstszych chorób układu nerwowego w wieku podeszłym

Choroby naczyń mózgowych

Zaburzenia funkcji poznawczych

Padaczka

Zespoły parkinsonowskie

Choroby złącza nerwowo-mięśniowego

Neuropatie

Piśmiennictwo

5. Zaburzenia psychiczne u pacjentów w wieku podeszłym w okresie okołooperacyjnym – Jan Jaracz

Zaburzenia świadomości

Depresja

Zaburzenia lękowe

Inne zaburzenia psychiczne w okresie okołooperacyjnym

Podsumowanie

Piśmiennictwo

6. Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leków znieczulających w geriatrii – Agnieszka Bienert, Krzysztof Kusza

Czynniki zmieniające parametry farmakokinetyczne leków

Czynniki modyfikujące wchłanianie leków

Czynniki modyfikujące dystrybucję leków

Czynniki modyfikujące eliminację leków

Farmakokinetyka bezmodelowa

Czynniki zmieniające parametry farmakodynamiczne leków

Zmiany w układzie krążenia

Zmiany w układzie nerwowym oraz w funkcji neuroprzekaźników

Leki znieczulające

Anestetyki dożylne

Anestetyki wziewne

Leki przeciwbólowe

Leki opioidowe

Nieopioidowe leki przeciwbólowe

Leki miejscowo znieczulające

Benzodiazepiny

Leki zwiotczające

Piśmiennictwo

Część szczegółowa

7. Ocena przedoperacyjna i ryzyko znieczulenia w wieku podeszłym – Iwona Trojanowska

Ryzyko związane z wiekiem

Zmiany narządowe i choroby towarzyszące starzeniu

Stan odżywienia

Ocena ryzyka operacyjnego

Ocena stanu czynnościowego

Badania laboratoryjne

Podsumowanie

Piśmiennictwo

8. Znieczulenie ogólne w wieku podeszłym – Laura Wołowicka

Nadzór i systemy monitorowania podczas znieczulenia pacjentów

Znieczulenie wziewne

Znieczulenie dożylne

Leki przeciwbólowe

Leki zwiotczające

Piśmiennictwo

9. Znieczulenie przewodowe w wieku podeszłym – Laura Wołowicka

Zmiany związane z wiekiem modyfikujące znieczulenie przewodowe

Znieczulenie zewnątrzoponowe

Znieczulenie podpajęczynówkowe

Blokady nerwów obwodowych i splotów

Powikłania występujące w znieczuleniu przewodowym

Podsumowanie

Piśmiennictwo

10. Neuroanestezja w wieku podeszłym – Leon Drobnik

Stres okołooperacyjny u pacjentów w podeszłym wieku

Ocena przedoperacyjna – znaczenie chorób towarzyszących

Monitorowanie podstawowych czynności organizmu podczas zabiegu i w okresie pooperacyjnym

Monitorowanie ogólnych wskaźników fizjologicznych

Monitorowanie funkcji nerwowej

Znieczulenie do usunięcia zmian nowotworowych w ośrodkowym układzie nerwowym

Znieczulenie do usunięcia zmian naczyniowych mózgowia

Piśmiennictwo

11. Znieczulenie w obrażeniach wielomiejscowych i wielonarządowych u pacjentów w wieku podeszłym – Iwona Trojanowska, Laura Wołowicka

Charakterystyka obrażeń w wieku podeszłym

Ogólne postępowanie w obrażeniach

Badania diagnostyczne

Zagrożenia niedrożnością i niewydolnością oddechową

Postępowanie w bólu pourazowym

Postępowanie w hipotermii

Postępowanie przeciwzakrzepowe

Standardy znieczulenia w traumatologii geriatrycznej

Obrażenia ośrodkowego układu nerwowego i rdzenia kręgowego

Obrażenia klatki piersiowej

Obrażenia jamy brzusznej

Obrażenia układu kostno-stawowego

Piśmiennictwo

12. Znieczulenie w chirurgii ogólnej i urologii w wieku podeszłym – Maria Wujtewicz

Znieczulenie w chirurgii ogólnej

Znieczulenie do planowych zabiegów w obrębie jamy brzusznej

Znieczulenie do ostrych zabiegów w obrębie jamy brzusznej

Znieczulenie w urologii

Przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego

Zespół TURP

Przezcewkowa resekcja guza pęcherza

Kruszenie kamieni w układzie moczowym falą wstrząsową generowaną pozaustrojowo

Radykalna prostatektomia

Radykalna cystektomia

Radykalna nefrektomia

Zabiegi laparoskopowe w urologii

Piśmiennictwo

13. Znieczulenie do zabiegów diagnostycznych i operacji w onkologii geriatrycznej – Józef Mazurek, Stefan Stamm

Indeks zabiegów diagnostycznych i operacji w onkologii

Następstwa patofizjologiczne choroby nowotworowej

Przygotowanie chorego do znieczulenia i operacji

Ocena chorego

Leczenie przedoperacyjne

Wybór metody znieczulenia

Postępowanie anestezjologiczne w wybranych operacjach onkologicznych

Znieczulenie chorego z rakiem gruczołu piersiowego

Znieczulenie w chirurgii raka przełyku i żołądka

Znieczulenie w chirurgii nowotworów głowy i szyi

Znieczulenie w torakochirurgii onkologicznej

Znieczulenie w brachyterapii

Problem wyboru optymalnego leku

Uwagi końcowe

Piśmiennictwo

14. Znieczulenie w chirurgii naczyń i serca w wieku podeszłym – Paweł Sobczyński

Zmiany narządowe wpływające na przebieg okołooperacyjny w kardiochirurgii i chirurgii naczyń

Specyfika postępowania okołooperacyjnego w kardiochirurgii

Specyfika znieczulenia do operacji kardiochirurgicznych bez krążenia pozaustrojowego

Specyfika postępowania okołooperacyjnego w chirurgii naczyń

Znieczulenie do zabiegów na aorcie

Zabiegi endowaskularne

Znieczulenie do zabiegów na tętnicach szyjnych

Piśmiennictwo

15. Opieka w bezpośrednim okresie pooperacyjnym w wieku podeszłym – Elżbieta Sokół-Kobielska

Transport pacjenta

Opieka na oddziale pooperacyjnym

Uwagi końcowe

Piśmiennictwo

16. Pacjent w wieku podeszłym w intensywnej terapii – Piotr Smuszkiewicz

Fizjologia procesu starzenia z punktu widzenia intensywnej terapii

Problem zakażeń i ciężka sepsa

Problemy oddechowe

Urazy wielonarządowe

Intensywna terapia w chorobach układu nerwowego

Problematyka resuscytacji wewnątrzszpitalnej

Zaburzenia świadomości na oddziale intensywnej terapii

Etyczne i medyczne aspekty procesu umierania

Wyniki leczenia pacjentów w wieku podeszłym na oddziale intensywnej terapii

Podsumowanie

Piśmiennictwo

17. Ból ostry w okresie okołooperacyjnym u osób starszych – Irmina Śmietańska

Ocena dolegliwości bólowych

Leczenie bólu pooperacyjnego

Uraz operacyjny a metody leczenia bólu

Posumowanie

Piśmiennictwo

Przypisy

CZĘŚĆ OGÓLNA

1. Wprowadzenie do anestezji geriatrycznej
Laura Wołowicka

Rosnąca populacja pacjentów znieczulanych w wieku podeszłym stawia nowe wyzwanie współczesnej anestezjologii i opiece okołooperacyjnej. Poznanie tendencji demograficznych, zjawisk ogólnych i fizjologii procesu starzenia, poznanie głównych dróg uszkodzeń, zmniejszenia rezerw fizjologicznych i psychicznych, chorób współistniejących oraz niepełnosprawności są podstawą odrębności anestezjologii wieku podeszłego.

Wybrane informacje demograficzne

Starzenie się jest długotrwałym procesem nasilającym się z upływem lat życia. Może przebiegać prawidłowo lub patologicznie, a końcowym jego okresem jest wiek starczy. Ludzie starzy nie stanowią jednolitej grupy pod względem zdrowia, sprawności psychofizycznej i sytuacji społeczno-ekonomicznej. Przyjęto podział na następujące podokresy:

• 65 (niekiedy 60) – 74 lat – wczesna starość, wiek podeszły, young old, elderly,

• 75–85 lat – starość, aged old,

• powyżej 85 lat – późna starość, oldest old, very old,

• powyżej 90. roku życia – długowieczność, long lived.

Z perspektywy psychologicznej powyższe przedziały wiekowe są określane nie jako starość, lecz późna dorosłość. Psychologia geriatryczna zajmuje się wpływem wieku na jakość życia i jej poprawę.

Światowe tendencje demograficzne

Populację ludzi całego świata szacowało się w 1990 roku na 6 bilionów i prognozuje się zwiększenie tej liczby w 2048 roku do 9 bilionów.

Bardzo charakterystyczne jest zwiększenie populacji po 80. roku życia, która wynosi powyżej 3,8%. ONZ prognozuje, że liczba osób, które ukończyły 100 lat, zwiększy się do 2,5 miliona. W 2000 roku populacja ludzi wieku podeszłego na świecie oceniana była na 7,1%, w 2010 roku prognozuje się wzrost do 7,7%, a w 2050 wzrost do 16,5%.

W Stanach Zjednoczonych liczba operowanych pacjentów powyżej 70. roku życia rocznie wynosi około 4 milionów. Na populacji 30 milionów pacjentów operowanych po 70. roku życia stwierdzono duże ryzyko powikłań we wczesnym okresie pooperacyjnym.

Europejskie badania demograficzne

Liczebność grupy geriatrycznej, która w 2000 roku stanowiła 420 milionów, zwiększy się w 2030 roku do 973 milionów. Europejskie prognozy demograficzne wskazują na powiększenie tej populacji w 2010 roku do 7,7%, a w 2040 roku do 14,6%.

Demografia starości w Polsce

Proces starzenia się ludności w Polsce charakteryzuje się starzeniem od dołu i od góry piramidy wieku ludności. Zwiększa się liczba seniorów, osób powyżej 80. roku życia i największy wzrost w grupie powyżej 90 i 100 lat. Osoby, które ukończyły 100 lat, stanowią 2% populacji.

Charakterystyczną cechą jest feminizacja starości. Rocznik statystyczny z 2007 roku wykazuje, że osoby powyżej 85. roku życia stanowiły grupę 82 074. W tym grupa między 65. a 79. rokiem życia liczyła 63 147 osób, a 80 lat i powyżej miało 18 927 mieszkańców Polski. Prognozy przewidują przeciętne dalsze trwanie życia w grupie 65–75 – 9–14 lat, w grupie 76–85 – 5–8 lat; powyżej 85. roku prognozuje się dalsze trwanie życia od 2 do 4 lat.

Epidemiologia anestezji geriatrycznej

Dynamiczne zwiększenie populacji osób starych spowodowało trzykrotne zwiększenie liczby interwencji chirurgicznej. Do 2030 roku przewiduje się zwiększenie znieczuleń w grupie geriatrycznej o 50%.

Już badania polskie z lat siedemdziesiątych XX wieku zwróciły uwagę na specyfikę ryzyka i metod znieczulenia w wieku podeszłym. Prognozowanie odległych wyników w zależności od rodzaju zastosowanego znieczulenia nie jest globalnie oceniane, a jedynie w poszczególnych zabiegach. Śmiertelność spowodowana znieczuleniem jest trzykrotnie większa u osób starszych. W miesiąc po zabiegu śmiertelność w późnej starości wynosiła 5,4–11% – w zależności od rodzaju operacji, a nie znieczulenia.

W Polsce brak jest aktualnych statystycznych analiz znieczuleń pacjentów geriatrycznych. Dane wydarzeń krytycznych w anestezjologii z 2003 roku wykazały, że na 30 zgłoszonych anonimowo groźnych powikłań anestezjologicznych 4 wystąpiły u pacjentów powyżej 75. roku życia.

Problemy edukacji w anestezjologii geriatrycznej

Potrzeba szkolenia w zakresie znieczulenia osób w wieku podeszłym wynika z faktu starzejących się społeczeństw w całym świecie. Zwiększa się zakres usług medycznych dla tej grupy obejmujących opiekę okołooperacyjną w zespole interdyscyplinarnym. Pacjenci geriatryczni poddawani są takim samym operacjom jak pacjenci młodzi w zakresie stanów nagłych, nawet z poszerzeniem niektórych dziedzin zabiegowych, takich jak ortopedia, urologia, okulistyka, operacje plastyczne.

Programy amerykańskie przewidują szkolenie w zakresie anestezji geriatrycznej w ujęciu interdyscyplinarnym na poziomie przed- i podyplomowym. W wielu krajach tworzy się wyodrębnione towarzystwa i stowarzyszenia specjalistów w anestezjologii geriatrycznej. W USA jest Society of Advancement of Geriatric Anesthesia (SAGA), w Wielkiej Brytanii powstało Age Anaesthesia Association.

Programy edukacyjne specjalizacji są bardzo szczegółowo opracowane, co zapewni wysoki poziom anestezji w przyszłości oraz wytyczy priorytety badań naukowych w anestezjologii geriatrycznej. Dowodem rozwoju tej specjalności, jej specyfiki potrzeb i sukcesów są międzynarodowe kongresy z udziałem ekspertów wypracowujących standardy praktyki w anestezji geriatrycznej (Best Clinical Practice, GABCP).

W 2008 roku w Rotterdamie odbył się Kongres „Anesthesia and Perioperative Care in the Older Patients”. Kolejny kongres odbył się w 2009 roku w Pradze.

Piśmiennictwo

1. Brzezińska A.J.: Aspekty psychologiczne procesu starzenia. W: Geriatria i pielęgniarstwo geriatryczne (Wieczorowska-Tobis K., Talarska D. – red.). Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2008.

2. Crowe S.: Anesthesia and the older surgery patients. Age and Ageing, 2004, 33, 4–5.

3. Duda K., Musiał W.: Ocena starzenia się chorych na podstawie zabiegów w zakresie jamy brzusznej w ostatnim 30-leciu. Pol. Przeg. Chir., 1970, 42, 54–59.

4. Ellis S.J.: Teaching Geriatric Anesthesiology to Practitioners Residents and Medical Students. W: Geriatric Anesthesiology (Roy R.C.). Springer, New York 2008.

5. Frumento R.J.: Overview of Aging and its Demographic. W: Geriatric Anesthesia (Sieber F.E.). McGraw-Hill, New York 2007.

6. Jankowski Ch.J., Cook D.J.: Research Priorities in Geriatric Anesthesiology. W: Geriatric Anesthesiology (Roy R.C.). Springer, New York 2008.

7. Jin F., Chung F.: Minimizing perioperative adverse events in the elderly. Brit. J. Anaesth., 2001, 87, 608–624.

8. Jurczyk W. i wsp.: Ryzyko znieczulenia i operacji a wiek chorych. Pam. XLVI Zjazd Chirurgów Polskich, 1974, 305–310.

9. Klophnstein C.E. i wsp.: The Influence of Aging Surgical Population on the Anesthesia Work Laod. Anesth. Analg., 1998, 86, 1165–1170.

10. Rasmussen L.S.: Surgery in the Elderly. Anaesthesia Pain Intensive Care and Emergency Medicine. Springer Verlag Italia, 2002.

11. Roczniki Statystyczne Rzeczpospolitej Polskiej. ZWS, Warszawa 1999, 2001, 2003, 2007.

12. Silverstein J.H.: The practice of Geriatric Anesthesia. W: Geriatric Anesthesiology (Roy R.C.). Springer, New York 2008.

13. Szukalski P.: Proces starzenia się ludności – przyczyny, etapy, konsekwencje. W: Geriatria z elementami gerontologii ogólnej. Via Medica, Gdańsk 2006.

14. Wołowicka L. i wsp.: Znieczulenie 3879 chorych w wieku podeszłym. Pam. XLVI Zjazd Chirurgów Polskich, 1974.

15. Wołowicka L.: Monitorowanie wydarzeń krytycznych w anestezjologii. Doświadczenia dwuletnie. Anest. Int. Terapia, 2005, 27 (supl.), 37.

2. Biologiczne uwarunkowania procesu starzenia
Krystyna Czyżewska

Proces starzenia jest zjawiskiem uniwersalnym i nieodwracalnym dla wszystkich organizmów wielokomórkowych, przebiega progresywnie w ciągu całego życia. Proponuje się różne definicje procesu starzenia. Starzenie organizmu określa się na przykład jako powolne, nieodwracalne zmiany koloidalnej struktury materii. Wyrazem tych zmian są procesy degeneracyjne, powodujące osłabienie zdolności funkcjonalnych na wszystkich poziomach organizacji biologicznej organizmu, począwszy od cząsteczek aż do narządów i układów. Przyjmuje się także, że starzenie jest losowym gromadzeniem uszkodzeń podstawowych składników komórki, głównie DNA, białek, węglowodanów i tłuszczów już od wczesnych etapów życia. Uszkodzenia te w pewnym momencie są tak duże, że przerastają zdolności samonaprawy i prowadzą do stopniowego upośledzenia funkcjonowania organizmu oraz stanowią podstawę cech fenotypowych starzenia. Starzenie organizmu traktuje się ponadto jako rezultat postępujących, nieodwracalnych procesów, które zmniejszają zdolność przystosowawczą organizmu do zmiennych warunków środowiska, a także utrzymania homeostazy ustrojowej.

Niektórzy autorzy określają proces starzenia jako degeneracyjny, charakteryzujący się aberracjami, które prowadzą do stanów patologicznych, np. cukrzycy, miażdżycy, nowotworów, choroby Alzheimera, stwardnienia zanikowego bocznego, zaburzeń oddechowych.

Proces starzenia organizmu może być rozważany dwojako. Jako proces pierwotny, fizjologiczny, występujący naturalnie, związany z upływem czasu. Cechuje się indywidualnym charakterem. Dlatego wiek kalendarzowy, metrykalny nie zawsze jest zgodny z wiekiem biologicznym. Przyjmuje się, że szybkość tego procesu w znacznym stopniu jest uwarunkowana genetycznie. Podczas procesu naturalnego starzenia dochodzi do zmniejszenia biologicznej aktywności komórek, spowolnienia procesów regeneracyjnych, zmniejszenia zdolności adaptacyjnych i odporności na stres środowiskowy. Wskazuje się także na starzenie patologiczne, które jest procesem wtórnym. Proces starzenia ujmowany w tym aspekcie mogą przyspieszać różne czynniki o podłożu genetycznym oraz czynniki niegenetyczne, tj. środowiskowe. Zwykle dolegliwości związane z wiekiem nakładają się na obraz choroby, nie są jednak z nim tożsame.

Podejmując się prezentacji biologicznych podstaw procesu starzenia, należy podkreślić trudność jednoznacznego określenia, co jest przyczyną, a co skutkiem omawianego procesu. Najczęściej opisuje się czynniki towarzyszące procesowi starzenia organizmu, a nie jego przyczyny. Trudno bowiem odróżnić procesy zachodzące na poziomie komórkowym podczas starzenia (aging) od zmian, które następują w starych komórkach (senescent cells), chociaż te ostatnie utraciły zdolności podziałowe, nie wchodzą w fazy cyklu komórkowego pod wpływem mitogenów, a także nie umierają w wyniku apoptozy i nie podlegają transformacji nowotworowej. Komórki takie gromadzą się wraz z wiekiem w organizmie i wpływają na proces starzenia. Nie należy wykluczać podobnego typu uszkodzeń na poziomie molekularnym w przypadku starzenia oraz chorób związanych z wiekiem. W obydwu przypadkach czynniki zewnętrzne pełnią istotną rolę w wywoływaniu wspomnianych uszkodzeń.

Badania dotyczące podstaw procesu starzenia organizmu przeprowadzane są na różnych poziomach organizacji: molekularnej, komórkowej, tkankowej, narządowej i ogólnoustrojowej. Łączą je różnorodne metody doświadczalne, obserwacje populacji zwierząt i człowieka. Zakres badań omawianego procesu w odniesieniu do człowieka obejmuje opis zmian zachodzących w starzejącym się organizmie oraz analizy molekularne pobranych komórek in vitro. Na ich podstawie nie określa się zwykle przyczyn starzenia, lecz czynniki towarzyszące temu procesowi. Ze względu na to sięgnięto po badania modelowe z zastosowaniem komórek (np. drożdży Saccharomyces cerevisiae), prostych wielokomórkowych organizmów (np. nicieni – Caenorhabditis elegans, muszki owocowej – Drosophila melanogaster), a także ssaków (np. myszy). Zrozumiałe jest, że wyniki badań organizmów modelowych nie mogą być bezpośrednio przenoszone na procesy dotyczące organizmu człowieka, lecz tworzą one podstawę uwarunkowań starzenia na poziomie komórkowym.

Poniższa prezentacja koncentruje się wokół kilku problemów, które stosunkowo często są podnoszone w analizach biologii starzenia organizmu. Objęła ona zestawienie kategorii teorii procesu, genetyczne mechanizmy prowadzące do starzenia i śmierci komórek, modyfikacje struktury podstawowych składników komórek, tj. jądrowego i mitochondrialnego DNA, białek i lipidów, ze szczególnym uwzględnieniem uszkodzeń oksydacyjnych i procesu glikacji.

Kategorie teorii starzenia

Zaproponowano wiele teorii dotyczących przyczyn starzenia organizmu. Poszczególne teorie wskazują na główny czynnik sprawczy omawianego procesu, mają jednak cechy wspólne, a w wielu przypadkach się zazębiają. Większość teorii łączy proces starzenia w sposób bezpośredni lub pośredni ze zmianami w strukturze i funkcji kwasów nukleinowych. W interpretacji biologicznych podstaw procesu starzenia można wyróżnić dwa kierunki. Pierwszy określa starzenie jako proces czynny, genetycznie zaprogramowany i kontrolowany. Przyjmuje się, że szybkość tego procesu w znacznym stopniu jest uwarunkowana genetycznie. Drugi kierunek ujmuje starzenie jako proces przypadkowy, związany z nagromadzeniem w komórce uszkodzonych cząsteczek, które powstają wskutek nieprawidłowej replikacji, mutacji, działania reaktywnych form tlenu i innych egzo- i endogennych czynników, co uniemożliwia dalszą replikację. Biorąc pod uwagę źródła procesu, wyodrębniono więc teorie genetyczne i niegenetyczne (tab. 2.1). Jedne odwołują się do genetycznego uwarunkowania tego procesu i wskazują, że podstawową przyczyną starzenia organizmu są uszkodzenia materiału genetycznego. Na istnienie genetycznego programu sterującego wskazują np. teorie zaprogramowanej śmierci i zegara biologicznego. Określają one ten proces jako nieunikniony, zaprogramowany genetycznie i niemodyfikowalny. Inne natomiast teorie, także zaliczane do genetycznych, uwzględniają możliwość modyfikacji związanych z warunkami środowiska zewnętrznego. Ich zwolennicy twierdzą, że nie ma genów bezpośrednio powodujących zmniejszanie się wydolności organizmu w miarę upływu lat, natomiast wiele genów ma pośredni wpływ na procesy starzenia. Wskazuje się na równoczesne działanie różnych czynników – o podłożu genetycznym oraz natury egzogennej. Przykładami w tym zakresie mogą być teorie kumulacji błędów, mutacji somatycznych, uszkodzeń mitochondrialnego DNA, skracania telomerów. Niegenetyczne koncepcje procesu starzenia wskazują, jako główną jego przyczynę, nagromadzenie związków szkodliwych dla organizmu, np. wolnych rodników, produktów glikacji i wiązań krzyżowych. Nie eliminują znaczenia czynnika natury genetycznej, związanego np. z dziedzicznie uwarunkowanymi cechami zdolności antyoksydacyjnych lub możliwości naprawczych.

Tabela 2.1. Rodzaje teorii starzenia organizmu*

Kategoria teorii

Przykłady

Genetyczna

programowanej śmierci, akumulacji mutacji, zużycia, mutacji somatycznych, mutacji mitochondrialnego DNA, skracania telomerów

Systemowa

neuroendokrynna

Komórkowa

utraty zdolności podziałowych, mitochondrialna, membranowa

Molekularna

katastrofy błędów, wolnorodnikowa, zatrucia, modyfikacji białek, sieciowania, glikacji

Metaboliczna

glukozowa

* Opracowanie własne na podstawie piśmiennictwa (poz. 13, 22, 25).

Wyjaśnianie podstaw procesu starzenia może dotyczyć różnych poziomów jego organizacji. Na tej podstawie wyodrębniono kategorie teorii układowych (systemowych), komórkowych i molekularnych. Teorie układowe wskazują na starzenie jako skutek degeneracji systemów ustrojowych, głównie układu immunologicznego, nerwowego i hormonalnego. Wyodrębniono więc teorie neuroendokrynną, glukozową i niedoborów układu odpornościowego. Teorie zaliczane do komórkowych koncentrują się na ograniczeniu zdolności podziałowych komórek i zaburzeniach mitochondrialnych. Teorie molekularne uwzględniają oksydacyjne uszkodzenia DNA, lipidów, białek, procesy glikacji, sieciowania (patrz tab. 2.1).

Odrębne podejścia przedstawia teoria ewolucyjna, która ujmuje proces starzenia jako uboczny skutek doboru naturalnego, który strzeże cechy korzystne, wpływające np. na zdolności adaptacyjne w okresie młodości. Dobór ten słabnie wraz z wiekiem i zanika w starszym wieku. Zmniejszają się wspomniane zdolności adaptacyjne starszych organizmów, przeżywalność maleje. Starzenie zachodzi więc ze względu na słabnięcie siły doboru naturalnego po osiągnięciu dojrzałości[1]. Szkodliwe geny ujawniające się we wczesnym okresie życia człowieka są eliminowane ze względu na to, że organizmy w nie wyposażone nie dożywają wieku rozrodczego i nie przekazują wskazanych cech potomstwu. Geny ujawniające się w późniejszych latach życia, gdy słabnie siła doboru naturalnego, zostają przekazane potomstwu i kumulują się w populacji.

Genetyczne podstawy starzenia i śmierci komórek

Genetycznie uwarunkowaną cechą każdego gatunku jest maksymalna długość życia. W przypadku człowieka jest to 110–120 lat. Dotychczas poznano niewiele genów kodujących procesy starzenia organizmu. W przypadku prostych organizmów modelowych, np. Drosophila melanogaster, nicienia Caenorhabditis elegans, drożdży piekarniczych Saccharomyces cerevisiae wyodrębniono geny, od których zależy długość życia osobników, a tym samym proces starzenia. W przypadku tych organizmów istnieje bowiem możliwość porównania starzenia fizjologicznego z opóźnionym, wywołanym np. modyfikacją określonego genu. Dla przykładu u wspomnianego nicienia wyodrębniono geny życia i śmierci. Mutacje genów określonych jako ced-3 i ced-4 powodowały przeżycie komórek, a mutacje genu ced-9 działały odwrotnie. W odniesieniu do człowieka nie ma możliwości wykonania przedstawionych analiz. Nie dysponujemy też odpowiednią grupą kontrolną. Badania genetyczne przeprowadzone u stulatków we Francji pozwoliły jednak wskazać na dwa odmienne geny, które mogą brać udział w opóźnianiu procesu starzenia. Jeden z nich koduje apoproteinę E, drugi – konwertazę angiotensyny. Stwierdzono częstsze występowanie poszczególnych form tych genów u stulatków w porównaniu z osobami w młodszym wieku.

W zakresie udziału czynnika natury genetycznej w procesie starzenia organizmu podaje się stosunkowo szeroki zakres wartości – od 30 do 70%. Wyniki badań nad genami długowieczności z zastosowaniem organizmów modelowych pozwalają sądzić, że czas przeżycia jest wypadkową dwóch przeciwstawnych, genetycznie uwarunkowanych procesów: intensywności przemian metabolicznych oraz możliwości adaptacyjnych organizmu. Pierwszy wiąże się z generowaniem reaktywnych form tlenu i powstawaniem uszkodzeń wskutek ich działania, drugi ze zdolnościami adaptacyjnymi, zapobiegawczymi i naprawczymi organizmu. Warto dodać, że wymienione genetycznie uwarunkowane procesy podlegają także oddziaływaniom czynników środowiskowych, np. składników diety, trybu życia. Wskazuje się także na podstawy tzw. starzenia patologicznego, które jest procesem wtórnym. Mogą go przyspieszać różne czynniki środowiskowe, a także czynniki o podłożu genetycznym. Przykładami takiego podejścia jest poszukiwanie genów powodujących wystąpienie progerii, zespołów przedwczesnego starzenia (np. zespół Wernera)[2], chorób nowotworowych, choroby Alzheimera.

O istnieniu genetycznego programu starzenia organizmu i śmierci świadczy ograniczona liczba podziałów komórek. Jeszcze w latach pięćdziesiątych XX wieku panowało przekonanie o nieograniczonych zdolnościach proliferacyjnych komórek w hodowli in vitro, co mogło sugerować, że proces starzenia nie jest związany z wewnątrzkomórkowym programem śmierci, lecz czynnikami pozakomórkowymi. Sugestia ta uległa zachwianiu gdy Hayflick i Moorehead wykazali w 1961 roku, że w hodowli in vitro liczba podziałów komórkowych jest ograniczona, co przemawia za istnieniem genetycznego programu starzenia i śmierci komórek. Warto podkreślić, że zależność ta występuje w przypadku komórek prawidłowych o niezmienionym kariotypie i jest związana z ich starzeniem. Nie dotyczy ona natomiast komórek nowotworowych i rozrodczych. Przekroczenie liczby podziałów, określanej jako limit Hayflicka, kończy się trwałym zatrzymaniem cyklu komórkowego. Limit ten może jednak zostać przekroczony wskutek transformacji nowotworowej wywołanej np. wirusami i prowadzi do unieśmiertelnienia komórek[3].

Stwierdzono, że liczba podziałów komórek jest mniejsza w przypadku dawców starszych, w porównaniu z młodszymi i znacznie zmniejszona w przypadku osób z zespołami przedwczesnego starzenia (np. zespołem Wernera), w odniesieniu do komórek osób zdrowych w tym samym wieku. Identyfikacja genów, których ekspresja zmienia się wraz ze zmniejszaniem zdolności podziałowych komórek dodatkowo potwierdza istnienie zegara biologicznego warunkującego proces starzenia. W starych komórkach dochodzi do represji genów wpływających na regulację cyklu komórkowego. Czynnikami regulującymi ten cykl są enzymy – kinazy białkowe zależne od specyficznych białek określanych cyklinami. Wskazano na znaczenie w regulacji proliferacji komórek punktów kontrolnych cyklu, które umożliwiają integrację wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych sygnałów i prawidłowe przejścia z jednej fazy do drugiej. Proces starzenia komórek związany jest z aktywacją wielu regulatorów cyklu komórkowego. Należą do nich białka p53, p21, p16, Rb. Supresory te nie są aktywne w przypadku komórek nowotworowych, które nie podlegają procesowi starzenia.

Wymienia się kilka mechanizmów starzenia i śmierci komórek, m.in. apoptozę, nekrozę oraz starzenie replikacyjne. Apoptoza określana jest jako programowana śmierć komórki. Warunkuje prawidłowe funkcjonowanie organizmu podczas rozwoju pre- i postnatalnego i wymaga aktywacji wielu genów i nakładu energii. Poznano zewnętrzny i wewnętrzny szlak regulacji apoptozy. Pierwszy, określany jako szlak receptorów śmierci, opiera się na receptorach błonowych i ich ligandach. Drugi, szlak mitochondrialny, gdzie zachodzi współdziałanie sygnałów z cytoplazmy, jądra i mitochondrium, jest aktywowany wskutek działania reaktywnych form tlenu, stresu oksydacyjnego, uszkodzeń DNA, zaburzeń transportu elektrolitów i zwiększenia stężenia jonów wapnia w cytoplazmie. Wiąże się on z uwolnieniem z mitochondriów do cytoplazmy czynników indukujących kolejne etapy apoptozy. Poznano wiele regulatorów programowanej śmierci komórki. Zaliczamy do nich zarówno białka promujące, jak i czynniki antyapoptotyczne. Wspomniane wcześniej białko p53 wykazuje właściwości proapoptotyczne, a białka z rodziny Bcl-2 wykazują działanie przeciwne. Dla przykładu w przebiegu choroby Alzheimera apoptoza neuronów związana jest z uruchomieniem szlaku indukowanego stresem.

W odróżnieniu od apoptozy nekroza jest procesem biernym i patologicznym[4]. Określana bywa jako „śmierć w wypadku”, gdyż wywołują ją bodźce przekraczające zdolności adaptacyjne komórki (np. infekcja, niedokrwienie, szok tlenowy), które zaburzają funkcje niezbędne dla zachowania homeostazy.

Telomerowa teoria starzenia komórek zakłada, że każdemu podziałowi towarzyszy utrata końcowego fragmentu każdego chromosomu, a skrócenie chromosomów do limitowanej długości powoduje włączenie programu starzenia, który prowadzi do zatrzymania podziałów komórek. Włączanie tego programu byłoby więc uzależnione od liczby podziałów komórkowych. Komórki rozrodcze i nowotworowe nie starzeją się, nie tracą zdolności podziałowych, gdyż występuje w nich mechanizm chroniący chromosomy przed utratą telomerów[5].

Przyjmuje się, że proces starzenia replikacyjnego jest związany ze stopniowym skracaniem telomerów, które może ulec zahamowaniu wskutek działania telomerazy. Skracanie telomerów zachodzi przy każdym podziale komórki in vivo, a także w starzejących się komórkach w hodowli in vitro, w związku z mechanizmem replikacji DNA. Przyjmuje się, że długość telomerów jest lepszym wskaźnikiem potencjału podziałowego komórek niż wiek ich dawcy. Telomery mogą więc odgrywać rolę zegara wyznaczającego moment utraty zdolności podziałowych komórki. Większość dojrzałych komórek somatycznych nie ma wystarczającej ilości telomerazy i możliwości syntezy powtórzeń telomerowych. Skrócenie telomerów poza określoną wielkość prowadzi do uszkodzenia DNA, aktywuje punkt kontrolny cyklu komórkowego regulowany przez białko p53 i w rezultacie powoduje zatrzymanie tego cyklu oraz ograniczenie proliferacji.

Utrata zdolności podziałowych komórek odgrywa istotną rolę w procesie starzenia organizmu, choć stanowi jeden z aspektów tego procesu. Niektórzy badacze sugerują, że utrata wymienionych zdolności nie tyle jest wynikiem genetycznego programu śmierci, ile próbą ochrony organizmu przed procesami nowotworzenia. Dlatego starzenie może stanowić ucieczkę przed nowotworzeniem zabezpieczaną przez różne mechanizmy, zależne od zmian długości telomerów. Mogłyby być one związane z niemożnością przeprowadzenia inaktywacji proapoptotycznych białek p16/Rb i p53, obserwowaną w starych komórkach, a także redukcją materiału genetycznego ze względu na aktywność represora telomerazy. Stan dynamiczny telomerów jest więc istotnym elementem zarówno starzenia, jak i unieśmiertelnienia komórek.

Wskazuje się na dwustopniowy mechanizm starzenia. Skracanie telomerów prowadzi do sygnału o uszkodzeniu DNA i wszczęcia procesu starzenia replikacyjnego, tj. wstrzymania wzrostu komórek, które jest pierwszym etapem starzenia (M1). Opisany proces prawdopodobnie zachodzi in vivo podczas całego życia organizmu. W przypadku zaburzeń dróg punktów kontrolnych i dalszego skracania telomerów może nastąpić następny etap określany jako kryzys (M2). Charakteryzuje się on strukturalnymi zmianami w obrębie chromosomów, które prowadzą do katastrofy mitotycznej związanej z wystąpieniem dużej frakcji komórek apoptotycznych. Reaktywacja aktywności telomerazy może doprowadzić do nieograniczonej proliferacji i unieśmiertelnienia komórek.

Oksydacyjne uszkodzenia jądrowego i mitochondrialnego DNA

Badania dotyczące wolnych rodników[6] pozwalają przypuścić, że starzenie organizmu nie jest wynikiem programu genetycznego zapisanego w naszych chromosomach, lecz procesów „zużywania się organizmu”. Takie stanowisko reprezentuje wolnorodnikowa teoria starzenia, która została sformułowana przez Harmana w 1956 roku, tj. ponad 50 lat temu, a obecnie jest stosunkowo często brana pod uwagę. Zakłada ona, że starzenie organizmów jest wynikiem gromadzenia się w ich komórkach uszkodzeń wywołanych przez niespecyficzne reakcje reaktywnych form tlenu (RTF), którym nie można zapobiec. Omawiany proces związany jest więc z akumulowaniem oksydacyjnych uszkodzeń jądrowego i mitochondrialnego DNA, białek strukturalnych i funkcjonalnych, lipidów błonowych. Warto zauważyć, że zaburzenia równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej towarzyszą procesowi starzenia oraz wielu chorobom związanym z wiekiem starczym, np. nowotworom, miażdżycy, cukrzycy typu 2, chorobie Alzheimera. W obydwu przypadkach trudno jednak zdefiniować, czy zaburzenia wolnorodnikowe są przyczyną, czy skutkiem wskazanych procesów. Większość dowodów teorii wolnorodnikowej jest oparta na wtórnych korelacjach, a nie zależnościach przyczynowo-skutkowych. Niemniej wiele danych przemawia za słusznością omawianej teorii. Długość życia organizmów jest odwrotnie proporcjonalna do podstawowego, spoczynkowego tempa przemiany materii. Dynamika starzenia uzależniona jest więc od nasilenia procesów metabolicznych organizmu. Wykazano to w badaniach na bezkręgowcach (mucha domowa, muszka owocowa). W przypadku prostych organizmów modelowych ograniczenie aktywności fizycznej, zwiększenie ekspresji genów enzymów ochrony antyoksydacyjnej, ograniczały akumulację oksydacyjnych uszkodzeń makrocząsteczek i wrażliwość komórek na stres oksydacyjny z jednoczesnym wydłużeniem okresu życia. Za słusznością teorii Harmana przemawia też stwierdzenie akumulacji wraz z wiekiem oksydacyjnych uszkodzeń zarówno w obrębie jądrowego, jak i mitochondrialnego DNA. Zmiany te charakteryzują komórki osobników w podeszłym wieku, a nie występują np. w tkankach płodowych. Są przesłanki, aby przyjąć, że oksydacyjne uszkodzenie DNA jest czynnikiem uczestniczącym w procesie starzenia.

Reaktywne formy tlenu (RTF) stanowią uboczny produkt metabolizmu tlenowego. Z uwagi na ich podwójną rolę wykształcony został system antyoksydacyjny. Należą do niego przede wszystkim wewnątrzkomórkowe układy enzymatyczne oraz antyoksydanty niskocząsteczkowe obecne w komórce bądź przestrzeni zewnątrzkomórkowej[7]. W warunkach nierównowagi pomiędzy powstaniem a neutralizacją RTF może dojść do stresu oksydacyjnego, prowadzącego do uszkodzeń składników biologicznych komórki, jej starzenia i śmierci. Starzenie organizmu, a także tryb życia, dieta, czynniki środowiskowe oraz współistniejące choroby, powodują zaburzenia równowagi oksydacyjno-antyoksydacyjnej i zwiększoną podatność na stres oksydacyjny.

W procesie starzenia obserwuje się osłabienie systemu antyoksydacyjnego związane ze zmniejszeniem aktywności enzymów antyoksydacyjnych, a także liczby niskocząsteczkowych antyoksydantów w sytuacji nadmiernej generacji wolnych rodników. Zwraca się uwagę na zmniejszenie stężenia glutationu wraz z wiekiem, a także w przebiegu chorób neurodegeneracyjnych (choroby Parkinsona i Alzheimera). Oprócz wymiatania wolnych rodników oraz udziału w regeneracji innych antyoksydantów bierze on udział w utrzymywaniu prawidłowego potencjału oksydoredukcyjnego w komórce, odtwarzaniu uszkodzonych składników strukturalnych i funkcjonalnych komórki głównie białek i lipidów błon komórkowych. W erytrocytach osób starszych obserwuje się także zmniejszenie aktywności reduktazy glutationu i jednoczesne zwiększenie peroksydazy glutationu. W warunkach stresu oksydacyjnego dochodzi do zaburzenia równowagi miedzy pulą glutationu zredukowanego i nadtlenku wodoru. W rezultacie zwiększa się stężenie dwusulfidu glutationu[8] oraz zagrożenie uszkodzenia białek funkcjonalnych. Zawartość białek osocza krwi, tj. albuminy, ferrytyny, transferryny, ceruloplazminy, zwykle ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem, podobnie jak stężenie antyoksydantów egzogennych, których stężenie może się zmieniać ze względu na dietę, przebyte choroby i inne czynniki środowiskowe. Zmiany aktywności enzymów antyoksydacyjnych, towarzyszących procesowi starzenia, zależą od wielu czynników, np. narządu, lokalizacji subkomórkowej enzymu. Zmniejszenie aktywności może wskazywać na modyfikację struktury tych enzymów wywołaną działaniem RTF, natomiast zwiększenie aktywności należy traktować jako odpowiedź adaptacyjną komórki na nadprodukcję wolnych rodników.

Przypisy

[1] Zgodnie z ogólnymi założeniami teorii ewolucji cechy dziedziczne przetrwają i staną się dominujące, gdy ich obecność pozwoli nosicielom tych cech osiągnąć wiek rozrodczy i się rozmnożyć (dodatnia presja selekcyjna). Odwrotnie geny, które wpływają na skrócenie długości życia i nie pozwalają na osiągnięcie wieku rozrodczego, stają się mniej częste (ujemna presja selekcyjna).

[2] Zespół Wernera charakteryzuje się przyspieszonym procesem starzenia. Dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca. Określany jest progerią osób dorosłych. W szerokim znaczeniu progerią nazywamy każdy zespół związany z przedwczesnym starzeniem się organizmu.

[3] Komórki unieśmiertelnione – pojęcie dotyczy puli komórek dzielących się bez ograniczeń, a nie niepodzielnej jednostki, która żyłaby nieskończenie długo.

[4] Apoptoza jest fizjologiczną drogą eliminacji komórek, związaną z kondensacją chromatyny i fragmentacją DNA, rozpadem jądra, formowaniem ciałek apoptotycznych. Nekroza charakteryzuje się narastającym obrzękiem mitochondriów i siateczki śródplazmatycznej, zwiększeniem objętości komórek i uwolnieniem składników wewnątrzkomórkowych, którym towarzyszą procesy zapalne.

[5] Telomery wpływają na stabilność chromosomów, stanowią ochronę przed degradacją ich końców, biorą udział w kształtowaniu architektury jądra interfazowego, umożliwiają pełną replikację chromosomów liniowych. Chromosomy pozbawione tych zakończeń ulegają aberracjom strukturalnym i liczbowym.

[6] Wolne rodniki tlenowe zawierają w swoim składzie atomy tlenu z niesparowanym elektronem. Charakteryzują się dużą aktywnością w układach biologicznych. Są tworzone jako przenośniki reakcyjne w czasie zjawisk oksydoredukcyjnych, zachodzących w warunkach fizjologicznych. Pełnią rolę mediatorów i regulatorów wielu procesów komórkowych, w tym apoptozy. Są one niezbędne w utrzymaniu homeostazy i komunikacji wewnątrz- i międzykomórkowej. Pochodzą również z patologicznych procesów i czynników endo- i egzogennych. Warunkują prawidłowy przebieg reakcji zapalnej i regulację procesów odpornościowych.

[7] Do systemu enzymatycznego zalicza się nadtlenkową dysmutazę, katalazę, peroksydazę glutationową. Do drugiej grupy należą związki endogenne – glutation, kwas moczowy, albumina, ceruloplazmina i pochodne estradiolu oraz egzogenne – witamina E, β-karoten oraz jego metabolit – witamina A oraz witamina C.

[8] Dwusulfid glutationu jest końcowym produktem reakcji glutationu z nadtlenkiem wodoru.